Breed aantal opties bij behandeling van hiv-infecties

Een besmetting met het humane immunodeficiëntie virus (hiv) is een seksueel overdraagbare aandoening en in sociaal opzicht dient er als zodanig mee te worden omgegaan. Het hiv is een retrovirus; het virale enkelstrengs RNA wordt door het virale enzym reverse transcriptase (RT) omgezet in dubbelstrengs viraal DNA dat vervolgens in het genoom van de gastheercel wordt ingebouwd.
Er zijn twee genotypen hiv bekend: type 1 (hiv-1) en type 2 (hiv-2).

De meeste infecties worden veroorzaakt door hiv-1. Besmetting met beide typen kan aanleiding geven tot aids en andere door hiv veroorzaakte ziekten; infectie met hiv-2 leidt echter tot een minder frequente en langzamere progressie naar aids. Infecties met beide typen hiv tegelijk komen ook voor.

Cellulaire immuundeficiëntie

Het centrale probleem bij een hiv-infectie is de invoering van het virus in CD4+-T-lymfocyten, CD4+-macrofagen en CD4+-dendritische cellen. Gedurende enige jaren kan er daarna sprake zijn van een klinisch latente toestand. In deze periode is echter wel sprake van een immuunrespons tegen met hiv geïnfecteerde cellen en intensieve virusreplicatie waarbij het virus gebruikmaakt van enkele enzymen zoals reverse-transcriptase (voor de omzetting van viraal RNA naar viraal DNA), integrase (voor de insertie van viraal DNA in het genoom van de gastheercel) en protease (voor de omzetting van viraal mRNA naar viraal eiwit). Voortdurende replicatie van het virus resulteert in voortgaande ontwikkeling van mutanten waarop het immuunsysteem steeds moeilijker vat krijgt. Uiteindelijk neemt het aantal CD4+-lymfocyten in het bloed af en worden de lymfoïde organen aangetast. Gevolg is een cellulaire immuundeficiëntie die tot opportunistische infecties en nieuwvormingen kan leiden. Uiteindelijk overlijdt de patiënt aan de gevolgen van deze opportunistische ziekten.

Geneesmiddelengroepen

Hoewel verschillende soorten zijn beschreven, is het voor de behandeling niet van belang met welk soort een individuele patiënt is besmet. Er is een groot aantal geneesmiddelen beschikbaar voor de behandeling van hiv-infecties. De verschillende genoemde enzymen vormen de aangrijpingspunten van de geneesmiddelgroepen, zoals CCR5-antagonisten, HIV-fusieremmers, HIV-nucleoside-reverse-transcriptaseremmers, HIV-non-nucleoside-reverse-transcriptaseremmers, HIV-integraseremmers en HIV-proteaseremmers. Bij de virusvermenigvuldiging ontstaan ook mutaties die op den duur kunnen leiden tot resistentie tegen de toegepaste behandeling.

Combinaties van middelen

Door combinatie van antivirale middelen uit verschillende groepen met verschillende werkingsmechanismen en niet-overlappende resistentieprofielen wordt het hiv in verschillende fasen van de virale levenscyclus bestreden. Dit leidt tot een hoge virologische verbetering. Bij de behandeling wordt dan ook altijd gebruik gemaakt van combinaties van middelen. Voor de bijzonderheden betreffende de praktische toepassing van deze middelen en combinaties daarvan wordt verwezen naar de website van de Nederlandse Vereniging van HIV Behandelaren (http://richtlijnhiv.nvhb.nl/index.php/Inhoud).

Individuele kenmerken van de patiënt

Welke middelen en welke combinaties de voorkeur verdienen is zeer afhankelijk van de individuele kenmerken van de patiënt en van de vraag of de patiënt al eerder is behandeld en zo ja, met welke middelen. Bij niet eerder behandelde patiënten geeft men de voorkeur aan een tripeltherapie bestaande uit twee nucleoside reverse transcriptaseremmers en een derde middel uit één van de volgende groepen: een integraseremmer, non-nucleoside reverse transcriptaseremmer of een proteaseremmer annex CYP3A4-remmer (bijv. ritonavir). Het streven is in het algemeen om de aantallen te gebruiken middelen en innametijdstippen zoveel mogelijk te beperken om de therapietrouw bij deze levenslange behandeling zoveel mogelijk te bevorderen. Indien er verschillende, in therapeutisch opzicht gelijkwaardige mogelijkheden voor een goede behandeling zijn, verdient het aanbeveling om ook de kosten bij de keuze te laten meewegen.

Hieronder zijn de verschillende groepen van middelen vermeld met enkele bijzonderheden. In toenemende mate zijn de laatste tijd ook combinatiepreparaten op de markt gekomen waardoor het gebruik van verschillende combinaties wordt vergemakkelijkt en de therapietrouw bevorderd.

Er zijn naast nieuwe middelen gericht tegen de replicatie van het hiv ook therapeutische vaccins in ontwikkeling maar nog niet op de markt beschikbaar.

CCR5-antagonisten: maraviroc (Celsentri®); bindt zich selectief aan de chemokine-receptor CCR5 waardoor hiv-1, dat CCR5 als co-receptor gebruikt om de cel binnen te dringen, de cel niet meer kan infecteren.

HIV-fusieremmers: enfuvirtide (Fuseon®); remt de fusie van het hiv met CD4+-cel door een extracellulaire binding aan het hiv-1 viruseiwit gp41. Aldus wordt het binnendringen van het virus in de cel geblokkeerd.

HIV-nucleoside-reverse-transcriptaseremmers: abacavir (Ziagen®), didanosine (Videx®), emtricitabine (Emtriva®), lamivudine (Epivir®), stavudine (Zerit®), tenofovirdisoproxil (Viread®), tenofoviralafenamide (Vemlidy®), zidovudine (Retrovir®); remmen – na intracellulaire omzetting in een di- of trifosfaat – het hiv-reverse-transcriptase en blokkeren aldus verlenging van de virale DNA-keten. Hierdoor wordt de hiv-replicatie geremd. Emtricitabine, lamivudine en tenofovir remmen ook het HBV-polymerase waardoor de HBV-replicatie wordt geremd.

HIV-non-nucleoside-reverse-transcriptaseremmers: efavirenz (Stocrin®), etravirine(Intelence®), nevirapine (Viramune®), rilpivirine (Edurant®); binden zich niet-competitief aan het HIV-reverse-transcriptase en blokkeren de RNA- en DNA-afhankelijke DNA-polymeraseactiviteit van het virus door ontregeling van het katalytische gedeelte van het enzym.

HIV-integraseremmers: dolutegravir (Tivicay®), elvitegravir (alleen in combinaties), raltegravir (Isentress®); remmen het enzym integrase in de T-lymfocyten en verhinderen de integratie van de DNA-copie van viraal RNA in het DNA van de gastheercel en daardoor vermenigvuldiging van het hiv.

HIV-proteaseremmers: atazanavir (Reyataz®), darunavir (Prezista®), fosamprenavir (Telzir®), lopinavir (alleen in combinaties), indinavir (Crixivan®), ritonavir (Norvir®), saquinavir (Invirase®); remmen hiv-protease, een onmisbaar enzym in de replicatiecyclus van het hiv; blokkeren hierdoor rijping van infectieuze hiv-deeltjes. Ritonavir wordt als sterke CYP3A4-remmer vooral gebruikt als ‘farmacokinetische versterker’ van andere proteaseremmers.

Een gewoon leven leiden

Door de komst van deze anti-hiv-middelen is het goed mogelijk om mensen met een hiv-infectie gedurende lange tijd een min of meer gewoon leven te laten leiden; genezing van een hiv-infectie is echter tot op heden niet mogelijk. Belangrijke parameters voor de werkzaamheid van de ingestelde behandeling zijn de plasmaconcentratie van hiv-RNA en het aantal CD4+-cellen per mm3. Daarnaast is het van belang om het cardiovasculair risiciprofiel op te stellen omdat de gebruikte middelen invloed kunnen hebben op de cholesterolconcentratie.

Bijwerkingen en interacties

Bij gebruik van (combinaties van) anti-hiv-middelen komen nogal wat bijwerkingen voor die gelukkig soms van voorbijgaande aard zijn. Een goede voorlichting betreffende deze bijwerkingen, hun aard en risico’s, is een belangrijke taak van de behandelaren, de huisartsen van deze patiënten en de betreffende apotheekteams.

Verschillende van de genoemde middelen zijn aan belangrijke geneesmiddeleninteracties onderhevig. Niet alleen bij het gebruik van de anti-hiv-middelen en hun combinaties onderling maar ook indien daarnaast andere middelen worden gebruikt (bijv. antimycotica) is zorgvuldige bewaking op deze interacties heel belangrijk. De gegevens daaromtrent zijn vanzelfsprekend in het apotheekinformatiesysteem en het Farmacotherapeutisch Kompas opgenomen maar zijn er ook websites waar dergelijke gegevens te vinden zijn tezamen met de benodigde dosisaanpassingen zoals bijv. http://hivinsite.ucsf.edu/insite?page=ar-00-02&post=1.

Goedgekeurd

De beschikbare combinatiepreparaten zijn samengevat in tabel 1. Het meest recent in Nederland geregistreerde combinatiepreparaat is Symbuza® (darunavir, emtricitabine, tenofoviralafenamide en cobicistat). In november 2017 heeft de FDA de combinatie van dolutegravir en rilpivirine (Juluca®) goedgekeurd voor de behandeling van hiv-infecties: slechts twee middelen in plaats van de gangbare combinatie van drie middelen.

PrEP

Een betrekkelijk nieuwe ontwikkeling is de zogenoemde pre-expositie profylaxe (PrEP). PrEP wordt thans gezien als geschikte aanvullende mogelijkheid voor hiv-negatieve mensen die een ‘substantieel risico’ op een hiv-infectie lopen zoals bijvoorbeeld mannen die seks hebben met mannen. In bijzondere omstandigheden kan PrEP ook geïndiceerd worden geacht in andere situaties, zoals voor migranten in een kwetsbare positie, vrouwelijke prostituees die anale seks zonder condoom hebben met cliënten of vrouwen die zwanger willen worden van een hiv-positieve man. PrEP bestaat uit de combinatie van tenofovirdisoproxil en emtricitabine (Truvada®). Maatregelen om besmetting te voorkomen blijven natuurlijk aangewezen. Truvada® wordt voor de indicatie pre-expositie profylaxe inmiddels vergoed.

 

Auteur | Arts en klinisch farmacoloog J.M.A. Sitsen studeerde farmacie en geneeskunde. Hij was o.a. deeltijd-hoogleraar klinische farmacologie aan de Universiteit Utrecht en werkzaam voor NV Organon. Hij publiceerde artikelen, rapporten en boeken op het gebied van klinische farmacologie en farmacotherapie en geeft nascholingen.

Literatuur

Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Adults and Adolescents Living with HIV. Zie https://aidsinfo.nih.gov/guidelines.  |  Richtlijn Hivinfectie. RIVM, 2017. Zie https://lci.rivm.nl/richtlijnen/hivinfectie

 

Gerelateerde berichten

Auteur: redactie
Categorie: E10
Tags: , ,

Plaats een Reactie

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd. Vereiste velden zijn gemarkeerd met *