CGRP-remmers: Nieuwe middelen voor de behandeling van migraine

migraineMigraine is een aandoening die veel voorkomt en veel belemmering van de dagelijkse bezigheden en arbeidsverzuim veroorzaakt. Het kan al beginnen op kinderleeftijd maar de prevalentie neemt toe in de leeftijd van 10 tot 14 jaar en blijft toenemen tot de leeftijd van 35 tot 39 jaar waarna de prevalentie geleidelijk afneemt, vooral bij vrouwen na de menopauze. Migraine komt bij vrouwen tweemaal zo vaak voor als bij mannen en de peilprevalentie bij vrouwen is hoger dan 25%. 

Zowel de frequentie als de ernst van aanvallen van migraine lopen heel sterk uiteen. Voor de een is het een aandoening die zich af en toe voordoet en goed kan worden behandeld, voor de ander is het een aandoening die soms op meer dan de helft van de dagen aanwezig is, veel narigheid veroorzaakt en niet voldoende verbetering toont met gebruik van de thans beschikbare middelen.

Etiologie
Wat is migraine en wat weten we over de etiologie ervan? De NHG-Standaard Hoofdpijn zegt er het volgende over. Migraine is een neurovasculaire aandoening met heftige aanvalsgewijze hoofdpijn. Migraineaanvallen kunnen wisselen in ernst en duur. Bij ongeveer 60% van de vrouwen met migraine houdt het optreden van de aanvallen verband met de menstruele cyclus. Meestal treden deze op voor of tijdens de menstruatie. Onderzoeken wijzen in de richting van oestrogeenonttrekking als uitlokkende factor. Eerstegraadsfamilieleden van een patiënt die migraine met aura heeft, hebben een bijna viermaal verhoogd risico op het krijgen van migraine met aura. Migraine met aura geeft, waarschijnlijk alleen bij vrouwen, een tweemaal verhoogd risico op een ischemische beroerte. Bij migraine zonder aura is dit niet het geval. Recent zijn echter gegevens gepubliceerd (Adelborg et al., 2018) die wijzen op een verhoogd risico op cardiovasculaire aandoeningen bij alle patiënten met migraine.

Bij 15 tot 25% van de mensen met migraine wordt een aanval voorafgegaan door een aura. Dit is een focaal neurologisch symptoom dat zich kan uiten in één of meer reversibele symptomen zoals visusstoornissen (bijvoorbeeld flikkerscotomen), tintelingen of doof gevoel in lippen, gelaat of hand (eenzijdig). Van deze symptomen ontstaat ten minste één symptoom geleidelijk in ten minste 5 minuten. Een aura duurt meestal ten hoogste 60 minuten, maar indien meer dan één aurasymptoom optreedt kunnen deze langer duren. Binnen een uur na het ontstaan van de aurasymptomen volgt de hoofdpijnfase.

Een aura is niet hetzelfde als prodromale verschijnselen. Deze laatste ontstaan enige uren tot een dag voorafgaand aan de migraineaanval en kunnen bestaan uit hyper- of hypoactiviteit, depressieve gevoelens of hypomane stemming, trek in bepaalde voedingsmiddelen of geeuwen.

Vormen van hoofdpijn
Migraine moet worden onderscheiden van spanningshoofdpijn, medicatieovergebruikshoofdpijn en clusterhoofdpijn. Voor de beschrijving van deze vormen van hoofdpijn wordt verwezen naar de NHG-Standaard Hoofdpijn. Daarnaast is van belang dat er nog vele andere vormen van (acute en soms levensbedreigende) hoofdpijn zijn die soms op korte termijn een beoordeling door de huisarts en/of een verwijzing naar de tweede lijn noodzakelijk maken.

De anamnese van een patiënt met klachten over hoofdpijn/migraine kan veel tijd in beslag nemen om onder andere goed na te gaan wat de aard van de hoofdpijn is, of er bepaalde patronen in het optreden ervan zijn, of er begeleidende symptomen zijn (zoals bij misselijkheid, aura) of provocerende factoren zijn en of de hoofdpijn de dagelijkse bezigheden verhindert. Verschillende geneesmiddelen kunnen migraine verergeren, zoals orale anticonceptiva, postmenopauzale hormoonhandeling, neusdruppels (decongestiva), SSRI’s en protonpompremmers.

CGRP
Het lichamelijk onderzoek is vooral gericht op het uitsluiten van ernstige aandoeningen die onmiddellijke behandeling en/of verwijzing behoeven. Een hoofdpijn dagboek kan helpen om meer inzicht te krijgen in de frequentie en ernst van de hoofdpijn en mogelijke uitlokkende factoren (zie bijv. www.thuisarts.nl/hoofdpijn/hoofdpijndagboek-om-mijn-klachten-leefstijl-en-medicijnen-bij-te-houden).

Hoewel het laatste woord over de oorzaak/oorzaken van migraine bepaald nog niet is gezegd zijn er al een tijd duidelijke aanwijzingen dat ‘calcitonin gene-related peptide’ (CGRP) uit het zogenoemde trigeminovasculaire systeem een belangrijke rol speelt bij het ontstaan van de hoofdpijn bij een aanval van migraine. CGRP heeft een sterke vaatverwijdende werking. Het is thans bekend dat de hoofdpijn van migraine wordt veroorzaakt door activering van sensorische banen van de n. trigeminus die pijngevoelige intracraniële structuren innerveert zoals o.a. het oog, de dura mater, grote bloed vaten in hersenen en pia mater en de veneuze sinussen in de dura. Bij de afferente signaaltransductie van de perifere takken van de n. trigeminus zijn verschillende prikkeloverdrachtsstoffen betrokken waaronder CGRP. Ook leidt de afgifte van CGRP tot verwijding van bloedvaten en degranulatie van mestcellen waardoor nociceptoren in bloedvaten en hersenvliezen worden geprikkeld. Dit draagt bij tot de kenmerkende hoofdpijn van migraine. Men heeft waargenomen dat de serumconcentraties van CGRP tijdens een aanval – en bij mensen met chronische migraine mogelijk ook tussen de aanvallen – zijn verhoogd.

Op grond van de kennis over de rol van CGRP bij de hoofdpijn van migraine zijn en worden thans geneesmiddelen ontwikkeld met als aangrijpingspunt CGRP. Dat betreft ‘kleine moleculen’ (in tegenstelling tot bijv. ‘grote moleculen’ als monoklonale antilichamen) zoals telcagepant, een CGRP-receptor antagonist. Dit middel heeft de eindstreep niet gehaald in verband met hepatotoxiciteit maar de resultaten betreffende de werkzaamheid bij de acute behandeling van migraine waren veelbelovend. Andere middelen uit deze groep zijn in klinische ontwikkeling.
Een andere benadering is de ontwikkeling van monoklonale antilichamen gericht tegen CGRP of tegen de receptor van CGRP. Tot de eerste groep behoren middelen als fremanezumab en galcanezumab en tot de tweede groep erenumab. Van deze middelen is inmiddels aangetoond in grote klinische onderzoeken dat zij werkzaam zijn en goed worden verdragen bij de preventieve behandeling van episodische en chronische migraine. Deze stoffen worden subcutaan toegediend en gelet op hun lange plasmahalveringstijd is toediening eenmaal per maand in het algemeen toereikend.

Eerste ‘CGRP-middel’
Het eerste ‘CGRP-middel’ is thans sinds enkele maanden ook in Nederland geregistreerd en beschikbaar. Erenumab (Aimovig®) is een CGRP-receptor antagonist; de geregistreerde indicatie is ‘profylaxe van migraine bij volwassenen die ten minste 4 migrainedagen per maand hebben’. Het is dus nadrukkelijk niet bedoeld voor de acute behandeling van aanvallen van migraine maar alleen voor profylactische behandeling van mensen die veel last hebben van migraine. De dosering is subcutane injectie van 70 mg (indien nodig 140 mg) eenmaal per vier weken. Het Zorginstituut Nederland (juni 2018) schat dat tussen de 6000 en 24000 patiënten dit middel zullen gaan gebruiken tegen een prijs van ca. €5000-€10.000 per patiënt per jaar. Men voegt hieraan toe dat dit middel mogelijk meerwaarde heeft bij die patiënten bij wie andere profylactische therapieën (zoals bijvoorbeeld bètablokkers, anticonvulsiva of flunarizine) falen. Het gaat om een duur middel en de hoop is dat gebruik hiervan de maatschappelijke kosten van migraine zal verminderen. Het is thans nog niet bekend of erenumab zal worden vergoed en zo ja, onder welke voorwaarden.

Hoe werkzaam is erenumab in vergelijking met de thans gebruikte middelen voor de preventieve behandeling zoals de genoemde (en goedkopere!) bètablokkers, anticonvulsiva of flunarizine? Daarover zijn nog geen klinische onderzoeken gepubliceerd en blijkens de gegevens op de website www.clinicaltrials.gov zijn dergelijke onderzoeken ook niet gaande.
De tot dusver gepubliceerde gegevens betreffen placebo-gecontroleerde onderzoeken bij patiënten met episodische migraine op 4 of meer maar minder dan 15 dagen per maand. Er is één onderzoek uitgevoerd bij patiënten met chronische migraine, dat wil zeggen 15 of meer hoofdpijndagen per maand waarvan ten minste 8 dagen met migraine.
Uit dit onderzoek blijkt dat behandeling met s.c. erenumab 70 mg en 140 mg eenmaal per maand ten opzichte van placebo leidt tot een statistisch significante grotere vermindering van het aantal dagen met migraine per maand. Vanuit klinisch oogpunt is deze afname echter niet heel spectaculair; bijvoorbeeld (het STRIVE-onderzoek) van -1,8 dagen voor placebo naar -3,7 dagen voor erenumab 140 mg/maand. Bij beschouwing van de percentages patiënten met een afname van ≥50% dagen met migraine zijn de resultaten uit hetzelfde onderzoek als volgt: placebo 26,6%, erenumab 70 mg 43,3% en erenumab 140 mg 50,0%.

Bijwerkingen
Hoewel CGRP een sterke vaatverwijdende werking heeft zijn er tot dusver geen belangrijke cardiovasculaire bijwerkingen gevonden. De meest voorkomende bijwerkingen zijn reacties op de plaats van injectie (pijn, erytheem, pruritus).
De ‘CGRP-benadering’ van de behandeling van migraine is een nieuwe en belangrijke mogelijkheid om patiënten met migraine te kunnen behandelen. Daar moet echter meteen aan worden toegevoegd dat de plaats van erenumab in het farmacotherapeutisch arsenaal voor de behandeling van migraine nog nader moet worden vastgesteld. ❦

Auteur | arts-niet-praktiserend en klinisch farmacoloog J.M.A. Sitsen studeerde farmacie en geneeskunde. Hij was o.a. werkzaam bij NV Organon, hoogleraar klinische farmacologie aan de Universiteit Utrecht en hoofdredacteur van het Farmacotherapeutisch Kompas. Hij publiceerde artikelen, rapporten en boeken op het gebied van klinische farmacologie en farmacotherapie en is hoofdredacteur van het Geneeskundig Jaarboek en geeft nascholingen.

Dit artikel verscheen eerder in FarmaMagazine december 2018.

 

 

 

Gerelateerde berichten

Auteur: redactie
Categorie: 2018
Tags: , , ,

Plaats een Reactie

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd. Vereiste velden zijn gemarkeerd met *