Nieuwe aangrijpingspunten voor cholesterolverlaging

FarmaMagazine_CholestorolHart- en vaatziekten (HVZ) veroorzaken grofweg een derde van de totale sterfte in ons land en zijn verantwoordelijk voor ruim 9% van alle kosten in de gezondheidszorg. Veel Nederlanders hebben risicofactoren voor hart- en vaatziekten: roken, een verhoogde bloeddruk, overgewicht of een verhoogd cholesterol. Een stijging van 10% van het totaal cholesterol gaat gepaard met 20% meer kans op HVZ. Dit artikel beschrijft het huidige aanbod in cholesterolverlagende medicatie en de meest recente ontwikkelingen op dit gebied.

Het lipidenspectrum is een van de factoren aan de hand waarvan de huisarts het risicoprofiel vaststelt bij cardiovasculair risicomanagement. Met dit risicoprofiel schat de arts het absolute risico op sterfte aan HVZ binnen 10 jaar. Of een cholesterolverlager wel of niet is geïndiceerd is behalve van het tienjaarsrisico afhankelijk van de hoogte van het LDL-C, de familie-anamnese, de BMI en de nierfunctie. Is het tienjaarsrisico lager dan 10% dan is medicamenteuze behandeling van een licht tot matig verhoogd cholesterol meestal niet zinvol. Is farmacotherapie wel aangewezen, dan is op basis van kosteneffectiviteit simvastatine 40mg de eerste keus.
Van bijna alle statines is aangetoond dat zij niet alleen het cholesterol verlagen, maar ook daadwerkelijk het risico op HVZ verminderen. Elke millimol daling van het LDL-C reduceert het relatieve risico op ziekte of sterfte aan HVZ met 20%. Om dat effect te bereiken is een jarenlange behandeling nodig. Het is een taak van de apotheek om de patiënt voor te lichten over de noodzakelijke therapietrouw.

Bijwerkingen
Bereikt de patiënt met simvastatine 40mg de streefwaarde voor het LDL-C van 2,5 mmol/l niet, dan is de volgende stap switchen naar atorvastatine 20-40mg of rosuvastatine 10-20mg, afhankelijk van de hoogte van het LDL-C. Lagere doseringen hebben geen voordelen boven simvastatine 40mg. Daalt het cholesterol nog niet onder de 2,5 mmol/l, dan kan de dosering worden verhoogd naar maximaal 80mg atorvastatine of 40mg rosuvastatine. Is het tienjaarsrisico op HVZ groter dan 20% en bereikt de patiënt met deze dosering en leefstijlaanpassingen nog niet de streefwaarde, dan kan de arts andere cholesterolverlagers overwegen: acipimox, ezetimibe, een fibraat, een galzuurbindend hars of omega-3-vetzuren. Van combinaties van een statine met deze middelen is niet aangetoond dat het LDL-C daalt dan met alleen een statine. De NHG-standaard adviseert dan ook terughoudend te zijn met het voorschrijven van deze middelen.
Bij therapieresistente hypercholesterolemie ligt een taak voor de apotheek. Is de patiënt therapietrouw en of is hij gestopt met het statine vanwege bijwerkingen? Probeer hierover in gesprek te gaan met de patiënt. Spierklachten zijn weliswaar een veelvoorkomende bijwerking – 5 tot 18% van de gebruikers heeft hier last van – maar komen ook zonder statinegebruik vaak voor. Misschien zijn milde spierklachten toch acceptabel voor de patiënt.

Blockbusters
Niet-statine cholesterolverlagende middelen hadden lange tijd gelimiteerd succes in het voorkomen van HVZ. Studies met fibraten en nicotinezuur tonen bijvoorbeeld geen consistente vermindering van HVZ. Van gemfibrozil is de effectiviteit op harde eindpunten wel aangetoond. Ezetimibe verlaagt weliswaar het LDL-C maar heeft geen effect op atherosclerose gemeten aan de halsslagader.
In de zomer van dit jaar heeft de EMA een positief advies gegeven voor een handelsvergunning voor evolocumab (Repatha) en alirocumab (Praluent). Zowel alirocumab als evolocumab dient de patiënt zelf subcutaan toe met een auto-injector. Aan het eind van dit jaar start het fase 3 onderzoek naar een derde, oraal toe te dienen PCSK9-remmer, bococizumab.
Deze monoklonale antilichamen remmen het eiwit proprotein convertase subtisilin/kexin type 9 (PCSK9). PCSK9 bindt aan de LDL-receptor in de lever. Binding van PCSK9 leidt tot degradatie van de receptor, waardoor minder LDL-cholesterol uit de circulatie wordt gehaald. Door PCSK9 te remmen wordt juist meer LDL-cholesterol uit de circulatie gehaald. Mensen met een defect PCSK9-gen hebben inderdaad een lager LDL-C en minder kans op HVZ. Remming van PCSK9 is dus een interessant aangrijpingspunt. Evolocumab en alirocumab worden dan ook gezien als potentiele blockbusters.
Alirocumab en evolocumab kunnen – in combinatie met het statine –  worden ingezet bij mensen die met de maximale dosering van een statine de streefwaarde van het LDL-C niet halen of wanneer een statine niet wordt verdragen.
In klinisch onderzoek leidde tweewekelijks 140mg evolocumab tot een afname van het LDL-C van 57% in vergelijking met 17,8% bij ezetimibe. Bij patiënten met een intolerantie voor statines – vooral veroorzaakt door spierklachten – werd vergelijkbaar effect gezien. Opvallend genoeg meldde 12% van de evolocumab-gebruikers alsnog spierklachten.
Monotherapie met alirocumab, tweewekelijks 75-150mg, leidde in klinisch onderzoek tot een daling van het LDL-C van 47% in vergelijking met 16% voor ezetimibe. Vierwekelijks alirocumab toegevoegd aan de maximum verdragen dosering statine leidde tot een vergelijkbare afname van het LDL-C. Zowel in de studies naar evolocumab als alirocumab waren de gemelde bijwerkingen in alle groepen vergelijkbaar.

HDL verhogen
Onderzoek suggereert dat een hoger HDL-C méér cardioprotectie geeft dan een laag LDL-C. Cholesterylester transfer proteine (CETP) lijkt een ander interessant aangrijpingspunt voor preventie van HVZ. CETP transporteert cholesterol van HDL- naar LDL- en VLDL-lipoproteines. Op die manier zorgt het lichaam voor extra reserves in tijden van schaarste. Remming van CETP leidt tot lagere LDL-spiegels en hogere HDL-spiegels. Mensen die door een gendefect geen CETP aanmaken, hebben inderdaad een hoog HDL-C en een zeer laag risico op HVZ.

Onderzoek naar CETP-remming was tien jaar geleden al een hot topic. De ontwikkeling van torcetrapib werd echter in 2006 stopgezet vanwege oversterfte in de groep die torcetropib gebruikte. Het HDL-C nam inderdaad toe met 72% en het LDL daalde met bijna 25%, maar toch hadden patiënten die torcetrapib kregen een kwart meer kans op een cardiovasculaire aandoening. Ook de ontwikkeling van dalcetrapib is in 2012 gestaakt, nadat in onderzoek geen klinisch significant effect werd gezien. Op dit moment zijn twee andere CETP-remmers vergevorderd in het klinisch onderzoek: anacetracip en evacetrapib. Deze middelen hebben een andere chemische structuur dan torcetrapib. Dat is relevant, want de cardiotoxiciteit van torcetrapib lijkt een stofeffect te zijn en niet het gevolg van de effecten op het cholesterol. Torcetrapib stimuleert de aanmaak van aldosteron. Bij anacetrapib en evacetrapib is dit effect – en de daarmee samenhangende stijging van de bloeddruk – niet gezien.

In fase 3 onderzoek zorgde anacetracip 100mg toegevoegd aan optimale cholesterolverlagende therapie voor een daling van het LDL-C van 3,3 mmol/l naar 2,1 mmol/l, vergeleken met een stijging van 3,4 naar 3,5 mmol/l in de placebogroep. Het aantal cardiovasculaire gebeurtenissen in de anatracip-groep was echter groter, net als bij torcetrapib. Desondanks loopt nu een onderzoek naar anacetrapib in combinatie met atorvastatine, waarin 30.000 patiënten worden geïncludeerd. Fase 3 onderzoek naar een andere CETP-remmer, evacetrapib, eindigt naar verwachting in juli 2016. In eerdere studies deed evacetrapib het HDL-C met 74% – 136% stijgen en het LDL-C met 15-23% dalen.

LDL of HDL
De PCSK9-remmers worden eind volgend jaar op de Nederlandse markt verwacht. Op de introductie van CETP-remmers zullen we nog langer moeten wachten. PCSK-9-remmers lijken een veelbelovende optie bij mensen met een hoog cholesterol die een statine niet verdragen of bij wie een statine niet voldoende effectief is. Ze verlagen het LDL-C met zo’n 50%. De lange termijn veiligheid en de effectiviteit wat betreft preventie van HVZ is natuurlijk nog onduidelijk. De CETP-remmers verlagen het LDL-C minder, maar hebben een sterk effect op he HDL-C. Dat een hoog HDL-C beschermt tegen HVZ is bewezen, maar dat CETP-remmers daardoor ook daadwerkelijk HVZ voorkomen is nog niet aangetoond.”

Weesgeneesmiddelen
Heterozygote familiaire hypercholesterolemie (FH) komt bij 1 op de 400 mensen voor, maar de homozygote vorm is een zeldzame aandoening: één op de miljoen mensen. Het cholesterol is bij hen zo hoog dat al op kinderleeftijd HVZ ontstaan. Voor hen zijn twee nieuwe middelen beschikbaar. Mipomersen (Kynamro) is een kort stukje DNA dat aan het genetisch materiaal bindt van de cellen die apolipoproteine B aanmaken. Apolipoproteine B is het belangrijkste bestanddeel van LDL-C en VLDL-C. In klinisch onderzoek daalde het LDL-C bij gebruik van mipomersen met 25%. In januari 2013 liet de FDA mipomersen als weesgeneesmiddel toe voor homozygote FH. De Europese registratieautoriteit EMA gaf echter een negatief advies, omdat tijdens de studies veel patiënten stopten met mipomersen vanwege bijwerkingen. Bovendien kwamen bij gebruik van mipomersen meer HVZ voor dan in de placebogroep. De langetermijn effecten van de opbouw van vet in de lever was een andere zorg van de Europese registratieautoriteit.
Lomitapide (Lojuxta) werd in 2013 wel door de EMA goedgekeurd als additionele behandeling bij homozygote FH. Lomitapide remt het microsomaal TG transfer proteine (MTP), een intracellulaire lipide-transfereiwit. MTP speelt een belangrijke rol bij de aanmaak van apo-B bevattende lipoproteinen. In klinisch onderzoek verlaagde lomitapide – toegevoegd aan bestaande behandeling – het LDL-C met 40%. Ook lomitapide leidt tot een toename in vet in de lever, daarom moeten tijdens behandeling de levertransaminases gemonitord worden.

Tekst: Linda de Graaf

 

 

Gerelateerde berichten

  • Minder cardiovasculair risico,  dus meer statines?Minder cardiovasculair risico, dus meer statines? De NHG-Standaard Cardiovasculair Risicomanagement gepubliceerd in december 2012 geeft veel informatie betreffende risicofactoren voor cardiovasculaire aandoeningen zoals beroerte, angina […]
  • NHG-Standaard Astma bij kinderen – opnieuw herzienNHG-Standaard Astma bij kinderen – opnieuw herzien De NHG-Standaard Astma bij kinderen bestaat al geruime tijd en dat is een goede zaak: astma komt bij kinderen veel voor en tijdige en goede diagnostiek, begeleiding en behandeling kunnen […]
  • Witboek preferentiebeleid gepresenteerdWitboek preferentiebeleid gepresenteerd De Stichting Eerlijke Geneesmiddelenvoorziening (EGV) presenteert een witboek dat ingaat op het preferentiebeleid op geneesmiddelen zoals dat in de praktijk wordt toegepast. Het […]
  • Drijfveren: ‘Ik heb een prachtig vak!’Drijfveren: ‘Ik heb een prachtig vak!’ Op tafel ligt een iPad waar Stephan Joosten regelmatig naar wijst. “Hierop staat het visiedocument van de Vereniging van Jonge Apothekers (VJA) waarin wij onze kijk op de toekomst van de […]
  • Bredere toepassing biosimilars begint bij de artsBredere toepassing biosimilars begint bij de arts Het preferentiebeleid heeft tot een enorme kostenbesparing in de openbare farmacie geleid. Nu kijken zorgverzekeraars naar de mogelijkheden om met biosimilars kosten te besparen op […]

Auteur: redactie
Categorie: E08
Tags: ,

Plaats een Reactie

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd. Verplichte velden zijn gemarkeerd met *