Nieuwe ontwikkelingen bij behandeling van multipel myeloom

multipel myeloomVooral in Nederland wordt multipel myeloom vaak de ziekte van Kahler genoemd. Otto Kahler (1849-1893) was de Oostenrijkse internist die de ziekte ‘voor het eerst’ beschreef in 1888. Samuel Solly in Engeland had in 1844 echter al een eerste geval van multipel myeloom gepubliceerd! Het multipel myeloom is een kwaadaardige beenmergziekte veroorzaakt door een woekering van plasmacellen. Plasmacellen ontstaan uit B-lymfocyten en zijn aanwezig in het beenmerg, maar ook elders in het lichaam (darmen, luchtwegen, lymfklieren).

Rijpe plasmacellen maken immuunglobulinen opgebouwd uit  zware ketens en lichte ketens. De zware ketens worden aangeduid als IgG, IgA, IgM, IgD of IgE en de lichte ketens kunnen van het kappa- of het lambda-type zijn. Elke plasmacel maakt één type antistof. In ons lichaam worden duizenden verschillende soorten antistoffen gemaakt door evenzoveel verschillende soorten plasmacellen. Als er een overmaat ontstaat (een ‘cloon’) van maar één soort plasmacellen, ontstaat er ook een overmaat van één soort antistoffen. Dit wordt een monoclonaal eiwit, M-proteïne genoemd. Soms worden (delen van) de lichte ketens in de urine aangetroffen: Bence-Jones-eiwitten.

Symptomen
Woekeringen van afwijkende plasmacellen kunnen in het beenmerg, dus in het hele skelet, voorkomen. Bij verreweg de meeste patiënten zijn de eerste symptomen botpijn (soms een botbreuk), moeheid en verhoogde gevoeligheid voor infecties. De botpijn bevindt zich vaak laag in de rug en in de ribben, wervels kunnen inzakken. De oorzaak ervan is botafbraak onder invloed van de door de woekerende plasmacellen gevormde ‘osteoclast activating factor’ (OAF). De moeheid, verminderde inspanningstolerantie en algehele zwakte vloeien meestal voort uit de anemie die bij zo’n 80% van patiënten aanwezig is. De verhoogde gevoeligheid voor infecties is het gevolg van de secundaire humorale en cellulaire immuundeficiëntie. De gestoorde cellulaire immuniteit wordt nog versterkt door het veelvuldig gebruik van prednison en dexamethason (waarover later meer). Andere symptomen die kunnen optreden zijn polyurie, polydipsie, oedeem, anorexie en geestelijke veranderingen veroorzaakt door nierinsufficiëntie en/of hypercalciëmie (en nefrocalcinose). Druk op het ruggenmerg of op uittredende zenuwwortels kunnen neurologische klachten veroorzaken. Er kan zich nog een reeks andere symptomen voordoen zoals verhoogde bloedingsneiging door functiestoornissen van thrombocyten, circulatiestoornissen door het hyperviscositeitssyndroom en verschijnselen van amyloïdose zoals o.a. carpaaltunnelsyndroom, macroglossie en polyneuropathie.

Diagnose
De diagnose wordt gesteld met behulp van laboratorium-onderzoek van bloed en urine, beenmergonderzoek en beeldvormende technieken om de uitgebreidheid van de aandoening in het skelet vast te stellen. In het bloed is vrijwel steeds M-proteïne (IgA, IgG, zelden IgD of IgE) aantoonbaar en in de urine Bence Jones eiwitten. Er is een premaligne voorstadium bekend (‘monoclonal gammopathy of unknown significance’: MGUS). De International Myeloma Working Group heeft criteria vastgesteld om onderscheid te maken tussen deze aandoeningen en om de vraag te beantwoorden of behandeling noodzakelijk is. Behandeling wordt noodzakelijk geacht indien M-proteïne in serum en/of urine aantoonbaar is, er clonale plasmacellen of plasmacytomen in het beenmerg zijn en er orgaanschade is blijkend uit ‘CRAB’: (C) Calcium elevation (R) Renal insufficiency (A) Anemia (B) Bone lesions.

Oorzaak
De oorzaak van het multipel myeloom is niet bekend. Er zijn geen aanwijzingen dat erfelijke factoren een rol spelen. Het is een aandoening die vooral bij oudere mensen voorkomt. In Nederland is de jaarlijkse incidentie ongeveer 6 per 100.000 inwoners. De prognose is gedeeltelijk afhankelijk van de leeftijd van de patiënt: jongere patiënten (≤ 65 jaar) hebben een gemiddelde overleving van 6 tot 8 jaar en oudere patiënten (> 65 jaar) van 4-5 jaar maar de spreiding is groot: van enkele maanden tot 10-15 jaar. Om de prognose van een individuele patiënt te bepalen maakt men gebruik van het ‘International Staging System’ met twee gemakkelijk te bepalen parameters, namelijk de serumconcentratie  van albumine en van ß-2-microglobuline. Hogere concentraties van ß-2-microglobuline en lagere concentraties van albumine gaan gepaard met een slechtere prognose. Daarnaast blijken o.a. bepaalde chromosomale afwijkingen een belangrijke invloed te hebben op de prognose. Hoewel belangrijke vorderingen zijn en worden gemaakt bij de behandeling van multipel myeloom is tot op heden genezing niet mogelijk gebleken.

Behandelmogelijkheden
Indien na goede voorlichting van en overleg met de patiënt tot behandeling wordt besloten, zijn er verschillende mogelijkheden. Soms is het nodig – voordat de eigenlijke behandeling begint – plaatselijk problemen te behandelen (meestal door middel van bestraling) zoals een dreigende fractuur of dwarslaesie.
In algemene zin maakt men onderscheid tussen eerstelijns-, tweedelijns- en onderhoudsbehandeling. In Nederland is het uitgangspunt voor de behandeling de meest recente versie (2015; met addendum 2016) van de HOVON Richtlijn Behandeling Multipel Myeloom. Veel van het volgende is daaraan ontleend.

Jongere patiënten (≤ 65 jaar, mogelijk te overwegen bij 65-70 jaar) krijgen in het algemeen een eerstelijns-intensieve behandeling die uit drie fasen bestaat:
1. inductiebehandeling en stamcelmobilisatie; 2. intensieve therapie; en 3. onderhoudsbehandeling. Voor de inductiebehandeling gebruikt men de proteasoomremmer bortezomib (Velcade®) in combinatie met dexamethason en thalidomide en soms (in plaats van thalidomide) cyclofosfamide of doxorubicine. Na de inductiefase (3-4 maanden) worden de stamcellen uit het bloed geoogst en ingevroren en volgt chemotherapie in combinatie met groeifactoren. De intensieve therapie bestaat uit toediening van hoge doses melfalan en teruggave van de geoogste stamcellen om te zorgen dat de bloedaanmaak weer op gang komt. Deze behandeling kan klinisch maar ook poliklinisch plaatsvinden. Zie later voor de onderhoudsbehandeling.
Tweedelijnsbehandeling wordt gegeven indien de ziekte na de intensieve behandeling weer terugkomt. Men kan daarbij kiezen uit een aantal geneesmiddelen en de keuze is afhankelijk van de eerdere behandeling, de duur van de remissie, hart- en/of nierproblemen en/of polyneuropathie. Soms tracht men met de eerder gegeven therapie zoals bortezomib en lenalidomide opnieuw de ziekte te onderdrukken. Deze middelen kunnen worden gecombineerd met elkaar of met cyclofosfamide. Hoge doses dexamethason maken vrijwel altijd deel uit van deze kuren. Een andere mogelijkheid is een tweede behandeling met hoge doses chemotherapie (melfalan), opnieuw ondersteund met een autologe stamceltransplantatie. Voor de meeste patiënten zal om die reden bij het oogsten van stamcellen voor de eerste transplantatie rekening worden gehouden worden met een toekomstige tweede transplantatie. Tot slot kan ook een allogene stamceltransplantatie worden overwogen.

Bij oudere patiënten richtte men zich tot voor kort vooral op een zo lang mogelijk behoud van een aanvaardbare kwaliteit van leven, maar komt daar zeker ook verlenging van het leven bij. De standaardbehandeling was melfalan in combinatie met prednison maar de nieuwe behandelmogelijkheden hebben daarin verandering gebracht. HOVON adviseert voor deze patiënten (voor zover niet in onderzoeksverband behandeld) de combinatie van melfalan, prednison en bortezomib. Een andere mogelijkheid is de combinatie van lenalidomide en dexametason. Het aantal kuren is afhankelijk van de reactie van de patiënt en de optredende bijwerkingen. Voor een goede beoordeling van het resultaat van deze behandeling is het nodig dat de patiënt ten minste enkele kuren voltooit. Andere combinaties met lenalidomide en ixazomib worden onderzocht.
Bij een recidief hangt net als bij jongere patiënten de keuze van de tweedelijnsbehandeling af van de eerder gegeven behandeling, de werkzaamheid daarvan, de duur van de remissie en de bijwerkingen. Stoornissen van de functie van hart- of nieren al dan niet samenhangend met de ziekte zijn uiteraard ook van belang. Bortezomib kan opnieuw worden gegeven in verschillende combinaties met o.a. cyclofosfamide.
De waarde van onderhoudstherapie met bortezomib of lenalidomide na voltooiing van de eerstelijnsbehandeling staat niet vast. Het is niet duidelijk of deze vorm van behandeling naast een effect op de aandoening ook leidt tot een verlenging van de overleving.
Bij dit alles komt natuurlijk ondersteunende therapie waar die nodig en nuttig is zoals behandeling van de botlaesies en/of osteoporose met een bisfosfonaat (meestal zoledronaat; let op preventie van osteonecrose van de kaak door tijdige gebitsanering en/of dosisverlaging in geval van verminderde nierfunctie), tromboseprofylaxe in geval van behandeling met thalidomide of lenalidomide met acetylsalicylzuur of een LMWH, epoëtine tegen anemie, orthopedische hulp, ergotherapie en fysiotherapie, adequate infectiebestrijding en pijnstilling en radiotherapie ter bestrijding van pijn en preventie van pathologische fracturen of  dwarslaesie.

Nieuwe middelen
De meeste patiënten met een multipel myeloom tonen aanvankelijk goede verbetering op de behandeling maar vaak treedt uiteindelijk resistentie op; vooral bij resistentie tegen lenalidomide en bortezomib is de prognose slecht. Gelukkig komen er nog steeds nieuwe therapeutische mogelijkheden, ook voor deze groep patiënten. Daratumumab (Darzalex®) is een monoklonaal antilichaam, gericht tegen CD38 die sterk tot expressie komt op cellen van het multipel myeloom. Daratumumab bestrijdt myeloomcellen op verschillende manieren (o.a. complement-afhankelijke cytotoxiciteit en antistof-afhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit en cellulaire fagocytose). Recent is in klinisch onderzoek aangetoond dat daratumumab goed wordt verdragen en een kans op verbetering geeft van 30% bij uitgebreid voorbehandelde en resistente patiënten. De verwachtingen van combinatietherapie met daratumumab zijn hoog gespannen. Andere middelen die weliswaar zijn geregistreerd voor de indicatie multipel myeloom maar waarover HOVON zich nog niet heeft uitgesproken, zijn de proteasoomremmers carfilzomib (Kyprolys®) en ixazomib (Ninlaro®), de histondeacetylaseremmer panobinostat (Farydak®), het tegen het eiwit SLAMF7 (signalerend lymfocytactivatiemolecuulfamilielid 7) gerichte monoklonaal antilichaam elotuzumab (Empliciti®) en de immunomodulator pomalidomide (Imnovid®).

Rol van huisarts en apotheker
Gelet op het metabolisme via o.a. CYP3A4 is een goede bewaking op combinatie van pomalidomide met remmers en inductoren van CYP1A2 en CYP3A4 aangewezen. Thalidomide en lenalidomide moeten bij voorkeur niet worden gecombineerd met andere hepatotoxische middelen zoals bijv. hoge doses paracetamol. De kuren die patiënten met multipel myeloom krijgen zitten vaak ingewikkeld in elkaar. Is de patiënt in het ziekenhuis opgenomen, dan is een goede ondersteuning van de verpleegkundigen of anderen die de dagelijkse medicatie klaarmaken van groot belang. Indien de patiënt medicatie thuis gebruikt is ook goede voorlichting en instructie noodzakelijk. Uiteraard kan de (ziekenhuis)apotheker daarbij een belangrijke rol vervullen. Huisartsen zullen vaak te maken krijgen met vragen van patiënten met multipel myeloom over hun prognose, behandeling, medicatie en dergelijke. Het is daarom nuttig als zij daaromtrent goed op de hoogte zijn, net als van de klinische onderzoeken die in Nederland plaatsvinden en het belang van deelname van patiënten aan die onderzoeken – voor zichzelf en andere patiënten.

Tekst: Prof A.J.M. Sitsen

Gebruikte literatuur
Richtlijn Behandeling Multipel Myeloom 2015 (zie http://www.hematologienederland.nl/sites/default/files/DEFINITIEF_Richtlijn-Multipel-Myeloom2015_Correcties(20150628).pdf
In de eerste lijn. Informatie voor de huisarts. Multipel myeloom. Uitgave van de Stichting Hematon (2015).
Nijhof IS et al. Nieuwe behandelstrategieën voor het recidief en therapieresistent multipel myeloom. Ned Tijdschr Hematol 2017;14:98-102.

Nuttige websites:
www.hovon.nl (o.a. overzicht van lopende onderzoeken betreffende de behandeling van multipel myeloom)
www.hematon.nl (Stichting Hematon, de organisatie van o.a. multipel myeloom- en Waldenströmpatiënten)
www.hematologienederland.nl (website van de Nederlandse Vereniging voor Hematologie)

 

 

Gerelateerde berichten

Auteur: redactie
Categorie: 2017
Tags: ,

Plaats een Reactie

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd. Vereiste velden zijn gemarkeerd met *