Ron van Schaik: Samenwerking bepaalt succes van farmacogenetica

Ron van SchaikMet medicatie afgestemd op het persoonlijke DNA-profiel zijn er minder bijwerkingen, is de therapie effectiever, zijn de patiënten tevreden en de zorgkosten uiteindelijk lager. Het succes van farmacogenetica hangt echter af van de samenwerking tussen huisarts en apotheker, stelt hoogleraar Ron van Schaik: “De huisarts schrijft voor, maar de apotheker is essentieel in het veilig voorschrijven van medicatie. Hieronder valt dus ook het adviseren over en het daadwerkelijk aanvragen van genotyperingen.”

Ron van Schaik heeft een droom. De toekomst die de hoogleraar Farmacogenetica schetst is inmiddels heel reëel. “Als het om voorschrijven, afleveren en gebruik van medicatie gaat moeten we eerst denken en dan pas doen. We moeten eerst goed nadenken over de werking van de enzymen in het menselijk lichaam die van invloed zijn op de werking van medicatie. En op basis van die gegevens moeten we pas voorschrijven. In de toekomst doseren we veel meer geneesmiddelen op genotype. Artsen kunnen straks antidepressiva alleen voorschrijven als het genotype van de patiënt vooraf in kaart is gebracht.”

De weg naar optimale therapie is nog lang, maar er worden stappen gezet. Dat is ook nodig, want suboptimale therapie en bijwerkingen vormen een van de grootste problemen in de zorg. Van alle ziekenhuisopnames wordt zo’n 5-7% veroorzaakt door bijwerkingen op medicatie.
In de regel krijgt namelijk iedere patiënt met dezelfde ziekte of aandoening dezelfde dosering. Met als gevolg hoge bloedspiegels bij patiënten met een lage enzymactiviteit. Mensen verschillen nu eenmaal in de snelheid van metabolisme. Patiënten met een laag metabolisme kunnen dus meer bijwerkingen krijgen. Dit is niet zeldzaam: 5-10% van de patiënten mist een van de belangrijkste enzymen in de lever: het cytochroom 2D6 (CYP2D6). En op het in dit jaar gehouden KNMP-congres bleek dat van de 350 apothekers die voor de gelegenheid een DNA-paspoort hadden laten maken, 90% wel een variant had in één van de zeven enzymen die een belangrijke rol spelen bij alledaagse medicatie.

Nu is het al een tijd mogelijk om met DNA-analyse uit het bloed of het speeksel patiënten met een afwijkend metabolisme op te sporen. Als dat gebeurt voor de start van de therapie kan de hoeveelheid medicatie op voorhand worden aangepast op basis van deze gegevens. Een trager metabolisme leidt tot voorschrijven van een lagere dosering. En uiteindelijk tot effectievere therapie, omdat de juiste dosering direct wordt toegepast.

Een van de grondleggers van deze personalized medicine is Ron van Schaik. De klinisch chemicus werd in 2013 benoemd tot buitengewoon hoogleraar Farmacogenetica bij de afdeling Klinische Chemie van het Erasmus MC Rotterdam.
Hij bestudeert de effectiviteit van farmacotherapie in relatie tot genetische variaties in metaboliserende enzymen en geneesmiddeltransporters. Deze variatie in geneesmiddelrespons is deels erfelijk. Van Schaik richt zich met zijn team op het identificeren van genetische markers om zo de geneesmiddelrespons te voorspellen. Maar uiteindelijk moet deze kennis ingezet worden in de klinische praktijk. En daar gebeurt het nu.

Toekomst dichtbij
De toekomst van Van Schaik komt steeds dichterbij. Genotypering vindt steeds meer plaats bij het voorschrijven van antidepressiva, antipsychotica, bètablokkers en ook in de oncologie wordt dit steeds vaker gedaan.
Volgens Van Schaik is het kantelpunt bereikt: de nadruk bij farmacogenetica ligt niet meer alleen op wetenschappelijk onderzoek naar genotypering, de focus komt te liggen bij de implementatie in de praktijk. “Oncologen nemen nu bijna standaard een DPYD test af wanneer ze een patiënt willen starten op capecitabine voor de behandeling van borst- of darmkanker. De kosten van deze test zijn gedaald naar ongeveer 80 euro. En deze test hoeft maar eenmalig.”
Hopelijk gaat het binnen Cardiologie en Psychiatrie ook die kant op stelt hij.  “Vervolgens is de vraag: wat kun je met zo’n DNA-paspoort?  Welnu, iedere apotheker in Nederland heeft via de G-standaard toegang tot evidence-based doseringsadviezen op basis van genotype. Dat is echt uniek in de wereld. Zelf ben ik naar de apotheek in mijn woonplaats gegaan. Heb de baliemedewerker gevraagd hoe het zat als ik imipramine wilde hebben en ik een cytochroom 2D6 trage metaboliseerder zou zijn. En wat blijkt: de informatie dat ik maar 30% van de standaarddosering nodig had bleek voorhanden!”

Toch is genotypering nog niet overal ingevoerd?
“De zorg is behoudend. Iets veranderen wat gewoon is gebeurt niet snel. Daarnaast is er een discussie over de bewijslast: hoeveel bewijs vinden we nodig om genotypering in te voeren? Is de voorspellende waarde wel hoog genoeg? Wat doen we als niet alle studies een specifiek effect vinden? Dat het genotype van invloed is op de bloedspiegel staat voor iedereen als een paal boven water. Maar of invoering van genotypering ook klinisch relevant is, is een andere vraag. Artsen willen dit graag onderzocht zien in een grote clinical trial. Die bewijslast is soms te hoog, vind ik. We moeten meer op ons gezonde verstand vertrouwen. We hebben voldoende aangetoond dat genotypering werkt als het gaat om het veiliger en sneller juist doseren. Durf daar dan ook naar te handelen, zou ik zeggen.”

Wat zijn de belangrijkste barrières
“Implementatie van een nieuwe test is niet eenvoudig, zelfs met wetenschappelijk bewijs voorhanden. De drempels liggen op verschillende niveaus. Op de eerste plaats is er onduidelijkheid over de financiering in ziekenhuizen: wie betaalt de genotypering? Genotypering moet onderdeel van een DBC zijn. Maar van welke? En met welk bedrag moet die DBC dan omhoog? Het gaat om relatief kleine bedragen ten opzichte van de totale behandeling van een patiënt, maar de discussie moet wel worden gevoerd. Onlangs heb ik met minister Edith Schippers van VWS gesproken. Ook zij vindt dat genotypering een belangrijke stap is naar personalized medicine, en dat invoering hiervan gestimuleerd moet worden. Bijvoorbeeld door financiering van preëmptief genotyperen in het standaard pakket van de zorgverzekering te laten opnemen. Tot slot is het een hindernis dat genotypering meestal nog niet in de richtlijnen staan van de diverse medische disciplines. Ik hoor regelmatig artsen die gewend zijn voor te schrijven zonder farmacogenetica, dus waarom zou ik dat nu wel gaan doen? Als iets wel in de richtlijnen staat, dan volgt implementatie in de praktijk. Gelukkig zie ik dat artsen en apothekers steeds enthousiaster worden over de mogelijkheden. Deze groep zorgprofessionals ervaren in de spreekkamer en aan de balie dat patiënten beter zijn te behandelen als hun DNA-informatie voorhanden is.”

Met dank aan onder meer het congres dat de KNMP dit jaar heeft gehouden over het onderwerp. Om apothekers meer vertrouwd te laten raken met farmacogenetica riep Van Schaik de bezoekers aan het congres op om zelf een genotypering aan te vragen. “Het liep storm. 360 apothekers hebben tijdens het congres de test aangevraagd, die ze wel zelf moesten betalen. Op het congres hebben we uitgelegd welke informatie je uit zo’n DNA-paspoort kan halen voor de therapie. Honderden apothekers hadden achteraf spijt dat ze de test niet hadden aangevraagd. Het onderwerp leeft dus.”

Wie moet een test voor de patiënt aanvragen?
“Het succes van genotypering hangt voor een groot deel af van de samenwerking tussen huisarts en apotheker. De huisarts schrijft voor, maar de apotheker is essentieel in het veilig en effectief voorschrijven van medicatie. Hieronder valt dus ook het adviseren over en het daadwerkelijk aanvragen van genotyperingen. Daar ligt een kans voor de apotheker: meldt een patiënt zich aan de balie in de apotheek met een recept voor bijvoorbeeld een antidepressiva, dan kan de apotheker als medebehandelaar de arts attent maken op het bestaan van de DNA-test. Of vraag als apotheker zelf een DNA-test aan voor de patiënt. Er lopen momenteel twee trials waarbij apothekers voor hun cliënten een DNA-paspoort kunnen aanvragen.  ‘We kunnen de dosis op uw persoon afstemmen waardoor de medicatie beter zal werken’, vraagt de apotheker aan de patiënt.  Vertel de patiënt over de voordelen van medicatie op maat. Maar ga uiteraard altijd in overleg met de voorschrijvend arts over het eventueel aanpassen van de dosering. Ook bij genotypering spelen domeinen een rol, en schotten tussen die domeinen moeten worden doorbroken. Ik merk dat apothekers – meer dan huisartsen – makkelijker de meerwaarde van genotypering omarmen. Kennis van geneesmiddelen is ook het werkveld van de apotheker. De dokter kan blij zijn met die rol van de apotheker, die veilig aflevert en alles in het automatiseringssysteem kan vastleggen. Ik verwacht dus een meer proactieve rol van de apotheker. Ga dat gesprek aan de balie aan! “

Wat vinden zorgverzekeraars van farmacotherapie?
“Met medicatie op maat zijn er minder bijwerkingen, minder ziekenhuisopnames en dus lagere zorgkosten. Vraagt de huisarts de test aan, dan vergoeden de zorgverzekeraars, maar doet de apotheker de aanvraag, dan stuit dat op problemen. Samen met de KNMP zou ik willen regelen dat de aanvraag van een apotheker voor een DNA-test direct naar de zorgverzekeraar gaat en er dus gegarandeerd vergoed wordt. Vaak is het nog onbekend bij health care professionals hoe ver het veld al is: sinds 2005 voeren we genotypering uit, en in de regio Rotterdam kunnen patiënten bij 50 apothekers een DNA-paspoort op creditcardformaat aanvragen. Inmiddels hebben 1000 patiënten zo’n paspoort dat geldig is voor 80 middelen.”

Hoe reageren patiënten op medicatie op maat?
“Patiënten zijn heel enthousiast, vooral in de psychiatrie. Daar duurt het lang voordat de patiënt stabiel is ingesteld. Op basis van de bloedspiegel wordt bekeken of de patiënt in het therapeutisch gebied zit. Bij ongeveer de helft van de patiënten is dit niet het geval. Vervolgens wordt de dosis aangepast. Na weer een week wordt opnieuw naar de bloedspiegel gekeken. En weer wordt de dosis aangepast. Zo duurt het al snel zes weken voordat een patiënt goed is ingesteld. Dat kan handiger. We hebben onderzoek gedaan naar de uiteindelijke dosis waar de patiënt goed op bleek te zijn ingesteld, en dat vergeleken met de cytochroom 2D6 enzymactiviteit zoals afgeleid uit het DNA. Wat bleek: patiënten zonder kopieën van cytochroom 2D6, de trage metaboliseerders, hadden genoeg aan een kwart van de dosering van patiënten met de gebruikelijke twee kopieën, de normale metaboliseerders. Een kwart! Heeft de voorschrijver deze voorkennis over cytochroom 2D6 enzymactiviteit dan kunnen patiënten veel sneller en dus beter met de juiste dosering worden behandeld. Met als gevolg kortere ligduur in het ziekenhuis en lagere kosten voor de gezondheidszorg. Maar vooral winst voor de patiënt. Medicatie op maat kan dan uitkomst bieden voor deze patiënten. Maar vaak is de overstap van reguliere medicatie naar medicatie op basis van genotypering een te grote stap, voor artsen dan, niet voor patiënten, zo is mijn ervaring. Ik pleit dan ook voor een tussenstap. Als artsen starten met het voorschrijven van het eerste keuze middel en vervolgens blijkt dat het geneesmiddel onvoldoende effectief is of bijwerkingen geeft, vraag dan direct een genotypering aan, in plaats van met trial-and-error verder te zoeken.”

Koploper
Nederland is koploper in genotypering. De FDA uit de Verenigde Staten laat zich inspireren door de stand van zaken van de wetenschap hier en het Clinical Pharmacogenetic Implementation Consortion (CPIC) heeft zelfs de Nederlandse doseringsrichtlijnen op basis van DNA overgenomen. “De gehele wereld kijkt jaloers naar hoe wij hier de farmacotherapeutische zorg hebben georganiseerd. In geen enkel ander land is het mogelijk om met je DNA-paspoort naar de apotheker te gaan. En alle apothekers hanteren ook nog eens dezelfde richtlijnen. Bovendien hebben we zestien laboratoria voor genotypering en zijn de testen heel betaalbaar. Kortom, we zijn een kennisland op het gebied van medicatie op maat.”

Waar staat genotypering in 2025?
“Verzekeraars stimuleren de keuze voor een DNA-paspoort. Medicatie ophalen zonder paspoort is dan niet meer mogelijk. Tegen die tijd wordt de ethische discussie gevoerd of het zinvol is om tegelijk met de hielprik voor iedere baby standaard een DNA-profiel aan te maken. Of die discussie ook is afgerond durf ik niet te zeggen. Wel is in 2025 het aantal patiënten met een DNA-paspoort enorm gegroeid. Nu staat de data op een creditcard, maar we zijn bezig met een app. Die card is echter razend populair! Zelfs in de Verenigde staten willen ze zo’n card. Nog beter zou zijn als alle data worden opgenomen in een landelijk patiëntendossier. Maar of we dan al zover zijn…?”
Tekst: Niels van Haarlem
Fotografie: Frank Groeliken

Dit artikel verscheen in FarmaMagazine september 2017

 

 

Gerelateerde berichten

Auteur: redactie
Categorie: 2017
Tags: , , , ,

Plaats een Reactie

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd. Vereiste velden zijn gemarkeerd met *