Voorkoming en behandeling van obstipatie door gebruik van opioïden

Hoewel een goede behandeling van pijn zeker niet alleen uit toediening van pijnstillende middelen bestaat is de toepassing van deze middelen vaak wel een belangrijk onderdeel daarvan – vroeger of later. Idealiter begint een goede pijnbehandeling met voorlichting, het verstrekken van informatie en het maken van – altijd herroepbare – afspraken over wat wel en wat niet. Daarnaast is natuurlijk een goede op vertrouwen gegronde verstandhouding met de patiënt van het grootste belang.

Bij de pijnbehandeling komt uiteindelijk vaak de toepassing van opioïden aan de orde. Het is belangrijk om de patiënt en zijn of haar naasten goed te informeren wat er van deze middelen kan worden verwacht. De verschillen tussen de beschikbare opioïden zijn niet groot en als voorbeeld voor deze hele groep gebruiken we hier morfine.

Werkingen en bijwerkingen
Morfine heeft een hele reeks werkingen en bijwerkingen. In het centrale zenuwstelsel ontstaan analgesie, stemmingsveranderingen, sedatie, depressie van de ademhaling, misselijkheid en braken, hypothermie, miosis en bij langdurig gebruik endocriene effecten als menstruatiestoornissen; tot de perifere werkingen behoren afname van de motiliteit van de darmen, verhoging van de tonus van de urinewegen, afname van de tonus van de sympathicus met bloeddrukdaling en mogelijk ook bronchoconstrictie.

De bijwerkingen liggen vaak, maar niet altijd, in het verlengde van de werkingen. Zo kan vooral in het begin van de behandeling door vrijmaking van histamine pruritus optreden en tot slot is er natuurlijk de tolerantie en afhankelijkheid. Gelukkig vallen de bijwerkingen bij zorgvuldige en langzame verhoging van de dosering in het algemeen wel mee doordat voor de meeste ongewenste werkingen tolerantie ontstaat.

Obstipatie
Er ontstaat echter geen tolerantie voor een bijwerking die aanleiding kan zijn voor veel narigheid en ongemak bij de toepassing van morfine: de verhoogde tonus en verminderde motiliteit van het maagdarmkanaal met obstipatie als gevolg. Dit kan vooral bij patiënten met veel pijn die zich niet veel bewegen of bedlegerig zijn dan wel adjuvante middelen met anticholinerge bijwerkingen (zoals bijvoorbeeld amitriptyline) gebruiken het geval zijn. En zoals zo vaak geldt ook hier dat voorkomen veel beter is dan genezen.
De oorzaak van de verhoogde gladdespiertonus en verminderde motiliteit is de aanwezigheid van opioïdreceptoren in de zenuwplexus van de darmwand. Bij stimulering van deze µ-receptoren treedt remming van de prikkelgeleiding op door hyperpolarisatie. Gedeeltelijk komt de remming van de motiliteit echter ook door een centrale werking tot stand.

Symptomen en klachten
Obstipatie door gebruik van opioïden kan een veelheid aan symptomen en klachten veroorzaken. Het is niet voldoende alleen de defecatiefrequentie daarbij in de gaten te houden. Er kan ook sprake zijn van pijn in de (onder)buik, verminderde eetlust, opgezette buik, misselijkheid, braken, flatulentie, vol gevoel, moeilijke/pijnlijke of incomplete defecatie, harde feces en vaak optredende aandrang tot ontlasting.

Laxeerbeleid
Zoals hierboven reeds vermeld is het zaak te voorkomen dat bij gebruik van opioïden obstipatie ontstaat. Wanneer een behandeling met morfine of een ander opioïd wordt ingesteld dient men dus altijd tegelijk een laxans voor te schrijven. Huisarts en apotheker kunnen afspraken maken om dit in de gaten te houden, bijvoorbeeld in een ‘morfinelaxeerbeleid’. Indien een apotheker ziet dat een patiënt een opioïd krijgt voorgeschreven zonder een laxans erbij moet er een alarmbelletje afgaan. Welk laxans moet men dan kiezen? Het Farmacotherapeutisch Kompas geeft onder de indicatie Obstipatie duidelijke aanwijzingen. De voorkeur gaat uit naar macrogol (met of zonder elektrolyten) of lactulose. Deze middelen worden in vloeibare vorm gebruikt, hebben een osmotische werking, maken de ontlasting zacht, zijn gemakkelijk in het gebruik en er is veel klinische ervaring mee. Indien de voorkeur uitgaat naar een vaste toedieningsvorm kan men kiezen voor tabletten magnesiumhydroxide. Het effect moet goed en regelmatig worden beoordeeld en het kan nodig zijn om de dosering te verhogen indien ook de dosering van het opioïd is verhoogd. Is het effect desondanks onvoldoende dan kan men kiezen voor een zogenoemd contactlaxans (bisacodyl of sennosiden A+B), dat ook als toevoeging aan het eerder gekozen osmotische laxans kan worden toegepast.

Nieuwe ontwikkelingen
Een interessante vraag bij dit alles is of het niet mogelijk is met de beschikbare opioïdantagonisten het ontstaan van obstipatie tegen te gaan: aldus zou de oorzaak worden weggenomen – dat wil zeggen de agonistische werking van morfine op vooral de µ-receptoren in het maagdarmkanaal – en niet het gevolg bestreden. Daarbij moet natuurlijk niet het kind – de pijnstillende werking – met het badwater – de obstipatie – worden weggegooid!

Er zijn in Nederland verschillende middelen die volgens dit beginsel werken op de markt: methylnaltrexon (Relistor®), naloxegol (Moventig®) en oxycodon/naloxon (Targinact®). Daarnaast is er het in farmacologisch opzicht nauw verwante middel buprenorfine/naloxon (Suboxone®), dat echter alleen is geregistreerd voor toepassing bij opioïdverslaving en hier verder buiten beschouwing blijft.

Methylnaltrexon is de quaternaire ammoniumbase van de opioïdantagonist naltrexon die zich voornamelijk bindt aan de μ-receptor en niet of nauwelijks doordringt in het centrale zenuwstelsel en dus zonder verlies van analgetische werking de perifere effecten van morfine kan antagoneren. Hierdoor verbetert het de door opioïdgebruik verstoorde darmmotiliteit zonder beïnvloeding van de centraal analgetische werking. Het is geregistreerd voor behandeling van obstipatie als gevolg van gebruik van opioïden, indien de gebruikelijke behandeling met laxantia onvoldoende resultaat oplevert. De meest voorkomende bijwerkingen zijn o.a. buikpijn, misselijkheid, flatulentie en diarree. Ook zijn branderigheid, steken, pijn, roodheid en oedeem op de plaats van injectie en lichte ontwenningssymptomen (koude rillingen, zweten, tremor, hartkloppingen, opvliegers, pilo-erectie, loopneus) gemeld. De kans op geneesmiddeleninteracties is heel gering. Het Farmacotherapeutisch Kompas raadt aan dit middel alleen toe te passen indien met de osmotische of contactlaxantia onvoldoende effect wordt verkregen. Daarbij moet men zich ervan bewust zijn dat methylnaltrexon subcutaan moet worden ingespoten.

Naloxegol is de gepegyleerde vorm van de opioïdantagonist naloxon. Na orale toediening bindt deze zich aan de μ-opioïdreceptoren in het maag-darmkanaal en gaat zo de verminderde motiliteit van de darmen en de obstipatie als gevolg van het gebruik van opioïden tegen zonder beïnvloeding van de centrale analgetische werking van het opioïd. Het is geregistreerd voor behandeling van obstipatie als gevolg van gebruik van opioïden, indien de gebruikelijke behandeling met laxantia onvoldoende resultaat oplevert. De meest voorkomende bijwerkingen zijn o.a. buikpijn, diarree, flatulentie, misselijkheid en braken; deze waren meestal mild tot matig, traden meestal in het begin van de behandeling op en waren van voorbijgaande aard bij voortzetting van de behandeling. Ook is het optreden van een licht tot matig-ernstig opioïdonttrekkingssyndroom gemeld. Naloxegol is een substraat voor Pgp en dringt niet of nauwelijks door in het centrale zenuwstelsel door de verminderde permeabiliteit en de toegenomen efflux onder invloed van Pgp door de bloed-hersenbarrière. Naloxegol wordt in belangrijke mate omgezet door CYP3A4 en is derhalve onderhevig aan de daaruit voortvloeiende interacties (versterkte werking bij combinatie met remmers van CYP3A4 zoals o.a. grapefruitsap, claritromycine, erytromycine, diltiazem en verapamil en verminderde werking bij combinatie met inductoren van CYP3A4 zoals o.a. stjanskruid, carbamazepine en fenytoïne).

Oxycodon/naloxon bevat de opioïdagonist oxycodon en de opioïdantagonist naloxon, is geregistreerd voor de behandeling van pijn en is in verschillende sterkten verkrijgbaar. De orale biobeschikbaarheid van naloxon is zeer gering (< 3%) door een groot first-passmetabolisme; naloxon werkt dus nagenoeg alleen in het maagdarmkanaal en gaat daar ter plaatse de vermindering van de motiliteit door oxycodon tegen. In het centrale zenuwstelsel kan oxycodon zijn gewenste analgetische werking uitoefenen. De meest voorkomende bijwerkingen zijn o.a. hoofdpijn, duizeligheid, slaperigheid, vermoeidheid, verminderde eetlust, misselijkheid, braken, obstipatie, diarree, buikpijn, flatulentie, stijging van leverenzymwaarden en ook een enkele keer ontwenningsverschijnselen. Oxycodon wordt vooral door CYP3A4 gemetaboliseerd. CYP3A4-remmers zoals o.a. claritromycine, erytromycine, voriconazol, itraconazol, ritonavir en ook grapefruitsap kunnen de werkingen van oxycodon versterken terwijl voor inductoren van CYP3A4 zoals rifampicine, carbamazepine, fenytoïne en ook sint-janskruid het omgekeerde geldt. Het Farmacotherapeutisch Kompas vermeldt in het advies betreffende de toepassing van oxycodon/naloxon dat het niet is aangetoond dat deze vaste combinatie even goed of beter is dan oxycodon in combinatie met een laxans als afzonderlijke preparaten.

Samenwerking huisarts/apotheker
Wellicht ten overvloede zij tot slot vermeld dat methylnaltrexon, naloxegol en oxycodon/naloxon duurder zijn dan macrogol, lactulose en magnesiumhydroxide. En ook dat methylnaltrexon veel duurder is dan naloxegol en dat methylnaltrexon en naloxegol worden vergoed en oxycodon/naloxon niet.

Het zou een goede zaak zijn als huisarts en apothekers samen een beleid uitstippelen, niet alleen voor pijnstilling in het algemeen maar ook voor het voorkomen van obstipatie door gebruik van opioïden en besluiten dat de toepassing van methylnaltrexon (subcutane injectie) of misschien beter naloxegol (orale toediening) pas in aanmerking komt als de patiënt met de gebruikelijke laxantia niet meer uitkomt. En ook wat er moet gebeuren indien ook bij gebruik van een van deze middelen er toch nog problemen ontstaan: bisacodyl? klysma’s? Overstappen op transdermale toediening van fentanyl? De werkzaamheid van methylnaltrexon en naloxegol moet ook weer niet worden overschat. ❦

 

Literatuur
– 
Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie. Richtlijn Diagnostiek en Behandeling van Pijn bij Patiënten met Kanker Modulaire herziening. Utrecht, 2015.
– Farmacotherapeutisch Kompas (www.farmacotherapeutischkompas.nl).
– Samenvatting van de productkenmerken Relistor®.
– Samenvatting van de productkenmerken Moventig®.
– GVS-rapport 17/05 Naloxegol (Moventig®). Zorginstituut Nederland, 20 juli 2017.

 

Auteur | Arts en klinisch farmacoloog J.M.A. Sitsen studeerde farmacie en geneeskunde. Hij was o.a. deeltijd-hoogleraar klinische farmacologie aan de Universiteit Utrecht en werkzaam voor NV Organon. Hij publiceerde artikelen, rapporten en boeken op het gebied van klinische farmacologie en farmacotherapie en geeft nascholingen.

Dit artikel verscheen eerder in FarmaMagazine april 2018

 

 

 

 

Gerelateerde berichten

Auteur: redactie
Categorie: 2018
Tags: , , , ,

Plaats een Reactie

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd. Vereiste velden zijn gemarkeerd met *