Meteen naar de inhoud

Bij DOAC’s is voorschrijven op maat nodig

Doseringen die niet passen bij de indicatie, onderdoseringen en voorschrijffouten: geregeld gaat het mis bij het voorschrijven van DOAC’s, zo blijkt uit een studie die recent is gepubliceerd in het European Journal of Clinical Pharmacology. “Deze studie wijst erop dat artsen en apothekers zich ervan bewust moeten zijn dat DOAC’s complexe geneesmiddelen zijn”, zegt dr. Jenneke Leentjens, werkzaam als internist-vasculair geneeskundige in het Radboudumc Nijmegen.

Direct orale anticoagulantia (DOAC’s) – dabigatran, rivaroxaban, apixaban en edoxaban – zijn sinds de introductie van de eerste DOAC in Nederland in 2008 – dabigatran – gemeengoed geworden bij de primaire en secundaire preventie van beroertes bij atriumfibrilleren, bij de preventie en behandeling van veneuze trombo-embolie en tromboprofylaxe bij patiënten die een totale heup- of knievervanging ondergaan. Afhankelijk van de indicatie, kunnen DOAC’s kortdurend worden gegeven – voor ongeveer 3 maanden – of langdurig. Kortdurende behandeling als primaire perioperatieve profylaxe is van toepassing bij bijvoorbeeld heup- of knievervangende chirurgie, terwijl langdurige behandeling plaatsvindt bij majeure cardiovasculaire aandoeningen, zoals non-valvulair atriumfibrilleren (NVAF).

“DOAC’s hebben in Nederland bij deze indicaties vitamine K-antagonisten (VKA’s) voor 60-80% vervangen”, zegt Leentjens, die als medebestuurder van het Dutch Thrombosis Network en voorzitter van de regionale antistollingscommissie bijdraagt aan de totstandkoming van nationale en internationale richtlijnen voor antistolling. “Het grote voordeel van de DOAC’s is dat monitoring van de INR niet nodig is en dat in vergelijking met VKA’s het risico op intracraniële en andere ernstige bloedingen aanmerkelijk lager is. Het nadeel is dat door het ontbreken van monitoring foutieve doseringen minder snel worden achterhaald en de therapietrouw van de patiënten minder frequent wordt gecheckt, terwijl er nog steeds een verhoogd risico op bloedingen is, hoewel dit risico lager is dan bij VKA’s.”

Dat antistollingsmedicatie risicovol is, bleek al uit de HARM-studie in 2006 [1], zegt Leentjens. “Deze studie gaf een overzicht van de medicatie die een rol speelt bij potentieel vermijdbare ziekenhuisopnames. Veel medicatie is gerelateerd aan morbiditeit en mortaliteit en antistollingsmiddelen stonden daarbij in de top-3. Toen hadden we voor de hierboven genoemde indicaties alleen de VKA’s en laag moleculair gewicht heparines (LMWH’s). Met de komst van de DOAC’s is het er zeker niet eenvoudiger op geworden.”

Ingewikkeld
Tot voor kort was nog niet echt goed uitgezocht in hoeverre medicatiefouten kunnen optreden bij DOAC’s. Daarom voerden Rowily en collega’s een systematische review en meta-analyse uit van de hierover beschikbare literatuur, die in december 2021 werd gepubliceerd in het European Journal of Clinical Pharmacology [2]. Hieruit kwam naar voren dat medicatiefouten geregeld voorkomen, waarbij voorschrijffouten – met name dosisgerelateerd – het meest prevalent waren. Hoewel deze studie kwalitatief niet tot de top hoort – zo gingen sommige in de meta-analyse geïncludeerde antistollingsstudies niet of nauwelijks over DOAC’s – is de hoofdboodschap relevant, zegt Leentjens. “En dat is dat DOAC’s complexe geneesmiddelen zijn waarbij er een reëel risico is op medicatiefouten. Voorschrijven is complex omdat je rekening moet houden met allerlei factoren: leeftijd, de juiste dosering bij een bepaalde indicatie, de nierfunctie, het lichaamsgewicht en co-medicatie. In Nederland is er nog geen uitgebreid onderzoek gedaan naar het voorkomen van medicatiefouten bij DOAC’s, maar de resultaten van deze systematische review en meta-analyse zijn zeker wel extrapoleerbaar naar Nederland. In deze systematische review en meta-analyse is één Nederlandse studie, uitgevoerd van 2012 tot 2015, meegenomen [3]. Die is niet echt representatief, want dit onderzoek betrof vooral antistollingsgerelateerde problemen bij LMWH en VKA, slechts 3 procent van de onderzochte patiënten gebruikte een DOAC. Geen wonder, want in die tijd waren de DOAC’s nog maar relatief kortgeleden geïntroduceerd.”

Onderzoek
Met hun onderzoek wilden Rowily en collega’s in kaart brengen wat de prevalentie was van medicatiefouten geassocieerd met DOAC’s, welke factoren hieraan bijdroegen en hoe ernstig de medicatiefouten waren. Zoals al aangegeven, voerden ze een systematische review en meta-analyse uit. Ze screenden 11 databases tussen januari 2008 en september 2020 en vonden in totaal 5.205 publicaties, waarvan ze er 32 includeerden in de meta-analyse. De geïncludeerde publicaties waren overwegend gebaseerd op onderzoek in ziekenhuizen en betroffen de behandeling van trombo-embolie en atriumfibrilleren met DOAC’s. Het percentage van de studiepopulatie waarbij fouten optraden bij het voorschrijven, toedienen of afleveren, varieerde van 5,3 tot 37,3%. Het gepoolde percentage van patiënten waarbij voorschrijffouten optraden was 20% (95% BI: 15-25%).

Voorschrijffouten
Voorschrijffouten waren volgens Rowily en collega’s verantwoordelijk voor het leeuwendeel van alle typen fouten, met een gepoolde schatting van 78% (BI 95%: 73-82%) van alle fouten. Voorschrijffouten die in de studie werden gedetecteerd waren gerelateerd aan over- of onderdosering, gemiste doses, en incorrect voorschrijven met het oog op de indicatie, veranderde nierfunctie, gevorderde leeftijd, veranderd lichaamsgewicht, comedicatie en contra-indicaties die zijn opgenomen in de productinformatie. Ook dubbel voorschrijven van twee verschillende DOAC’s kwam geregeld voor. Enkele voorbeelden van doseringsfouten uit individuele studies:
• Een studie uit de VS rapporteerde dat meer dan een derde van de patiënten (n = 92, 35,4%) die rivaroxaban kreeg een onjuiste dosering kreeg: 41% kreeg een te lage dosering, terwijl 51% een te hoge dosering kreeg op basis van de nierfunctie op het moment dat rivaroxaban werd gestart. Ook bleek dat 36.9% van de patiënten die werden behandeld voor NVAF en 12.4% van de patiënten die werden behandeld voor VTE, niet het juiste DOAC-regime kregen. Verder kregen 20 patiënten (7,7%) de niet voor de indicatie van NVAF goedgekeurde dosis van 10 mg rivaroxaban, terwijl 2 patiënten (0,8%) een onjuiste hoge doseerfrequentie had van tweemaal per dag [4].
• Een studie uit het Verenigd Koninkrijk liet zien dat 12 (16,4%) van de geïncludeerde patiënten de volledige dosis kreeg voorgeschreven, ondanks het hebben van een verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 50) [5].
• Een studie in Ierland toonde dat bij 11% van de patiënten de DOAC-dosering niet was afgestemd op de nierfunctie [6].

Ook toedieningsfouten kwamen voor. Zo rapporteerde een studie dat 24 patiënten (23%) rivaroxaban kregen zonder gelijktijdig voedsel in te nemen, wat incorrect is, en dat 6 patiënten (14%) dabigatran op een onjuiste manier bewaarden [7].
In slechts vier studies werd een schatting gemaakt van de ernst van de schade die geassocieerd is met fouten. Een bloeding was het vaakst gerapporteerde ongunstige effect, vooral bij patiënten met een lagere creatinineklaring en een hogere leeftijd. Zo traden bloedingen in een studie uitgevoerd in de VS op bij 70,2% van de geïncludeerde personen van wie bijna 40% ouder was dan 80 jaar. Verder overleden 2 patiënten in deze studie [8]. Bepaling van de oorzakelijkheid tussen de fouten en deze negatieve uitkomsten ontbrak echter [1].

De vaakst gerapporteerde fouten waren actieve missers, zoals het verkeerde geneesmiddel en een dosis die niet bij de indicatie paste. Fouten, zoals het niet nagaan van de nierfunctie en situaties die fouten uitlokten, zoals gebrek aan kennis, waren factoren die hier vaak aan bijdroegen. Ongunstige effecten zoals potentieel fatale intracraniële bloedingen of het overlijden van patiënten werden gelinkt aan de medicatiefouten met DOAC’s, maar bepaling van de oorzakelijkheid ontbrak vaak in de studies [1].

De auteurs concluderen uit hun systematische review en meta-analyse dat medicatiefouten vaak voorkomen, ondanks het gunstige veiligheidsprofiel van DOAC’s. Er is volgens hen onder meer behoefte aan multidisciplinair werken, trouw volgen van richtlijnen en training en opleiding van professionals in de gezondheidszorg om het risico op fouten te minimaliseren en de voordelen van DOAC-gebruik te maximaliseren, zo stellen ze [1].

Onderdoseringen
Wat Leentjens opviel in de studie was dat de studies voornamelijk in ziekenhuizen uitgevoerd zijn. “De categorie medicatiefouten die ik het meest in het oog springend vond, waren de onterechte onderdoseringen, vooral bij ouderen. Voorschrijvers zijn waarschijnlijk toch voorzichtig met het geven van DOAC’s aan kwetsbare ouderen en kiezen dan veiligheidshalve voor een wat lagere dosering. Maar bij ouderen met een goede nierfunctie en geen verdere contra-indicaties moeten DOAC’s volgens de gangbare doseringen worden voorgeschreven. Je wilt het risico op trombose bij die patiënten ook zo klein mogelijk houden.”
De percentages die Rowily en collega’s presenteren voor de diverse typen medicatiefouten, moeten volgens Leentjens met een korreltje zout worden genomen. “Omdat de onderliggende studies niet altijd representatief waren, zijn de in de meta-analyse berekende percentages niet heel betrouwbaar. De gerapporteerde voorschrijffouten zijn wel herkenbaar. Deze studie laat in ieder geval zien dat DOAC’s complexe geneesmiddelen zijn en dat artsen en apothekers zich daar goed bewust van moeten zijn. Belangrijke aandachtspunten zijn het geven van de juiste dosering bij de juiste indicatie, het aanpassen van de dosering aan de nierfunctie en de therapietrouw.”

Tekst: Marc de Leeuw

Literatuur
1 Bemt PMLA van den, Egberts ACG. Eindrapport HARM-onderzoek. Division of Pharmacoepidemiology & Pharmacotherapy, Utrecht Institute for Pharmaceutical Sciences, november 2006, https://bit.ly/3sIiV6G.
2 Al Rowily, A., Jalal, Z., Price, M.J. et al. Prevalence, contributory factors and severity of medication errors associated with direct-acting oral anticoagulants in adult patients: a systematic review and meta-analysis. Eur J Clin Pharmacol. 2022;78:623–645.
3 Dreijer AR, Diepstraten J, Bukkems VE, Mol PGM, Leebeek FWG, Kruip MJHA, van den Bemt PMLA. Anticoagulant medication errors in hospitals and primary care: a cross-sectional study. Int J Qual Health Care. 2019 Jun 1;31(5):346-352.
4 Tellor KB, Patel S, Armbruster AL, Daly MW. Evaluation of the appropriateness of dosing, indication and safety of rivaroxaban in a community hospital. J Clin Pharm Ther. 2015;40(4):447–451
5 Piazza G, Nguyen TN, Cios D, Labreche M, Hohlfelder B, Fanikos J, Fiumara K, Goldhaber SZ Anticoagulation-associated adverse drug events. Am J Med. 2011;124(12):1136–1142.
6 Keohane S, Sandys V, Barry M et al. NOACs: are we prescribing appropriately? Pharmacoepidem Drug Saf. 2016:07030–5774.
7 Simon J, Hawes E, Deyo Z, Bryant SB. Evaluation of prescribing and patient use of target-specifc oral anticoagulants in the outpatient setting. J Clin Pharm Ther. 2015;40(5):525–530.
8 Valentine D, Gaunt MJ, Grissinger M. Identifying patient harm from direct oral anticoagulants. Pa Patient Saf Advis. 2018;15(2). http://patientsafety.pa.gov/ADVISORIES/Pages/201806_DOACs.aspx

Lees meer artikelen? Schrijf u in voor de tweewekelijkse FarmaMagazine nieuwsbrief!

Alarmfase voor apenpokken

De WHO heeft Monkeypox, ofwel apenpokken, aangemerkt (als ‘internationaal gevaar voor de volksgezondheid’. De ziekte verspreidt zich in gebieden waar het eerder niet voorkwam.

Vacatures

Sluit u aan bij meer dan 6.500 huisartsen en apothekers die tweewekelijks onze nieuwsbrief ontvangen over ontwikkelingen in de eerste lijn.

Sluit u aan bij meer dan 6.500 huisartsen en apothekers die tweewekelijks onze nieuwsbrief ontvangen over ontwikkelingen in de eerste lijn.

We gaan vertrouwelijk om met je gegevens

Mis nooit meer het belangrijkste eerstelijns nieuws!

Elke twee weken in 10 minuten op de hoogte van het laatste nieuws en trends in de eerstelijns zorg.

We gaan vertrouwelijk om met je gegevens