JAK-remmers en de behandeling van reumatoïde artritis anno 2019

In de Romeinse mythologie is Janus de god van het begin en het einde, van het openen en het sluiten, ook van de hemelpoort. Hij kon in twee richtingen kijken en werd afgebeeld met twee gezichten, een naar voren en een naar achteren. Zijn standbeelden werden vaak bij poorten of deuren geplaatst. Ianua is het Latijnse woord voor deur en januari is de eerste maand van ons jaar.

De naam van Janus is verbonden aan een bepaalde groep intracellulaire kinasen die de voortgang van signalen van cytokinen, interferonen en vele hormonen van hun receptor in de celmembraan, de ingang, naar de celkern regelen en aldus invloed hebben op de synthese van een groot aantal biologisch werkzame stoffen. Deze kinasen spelen een sleutelrol bij de functie van aangeboren en verkregen immuunreacties en ook bij onder meer de hematopoëse en ontwikkeling van cellen betrokken bij die immuunreacties. Een groot aantal cytokinen is betrokken bij ontstekingen die voortvloeien uit immuunreacties zoals bij o.a. reumatoïde artritis.

Vier enzymen

De groep van de Januskinasen (JAK) bestaat uit vier enzymen: JAK1, JAK2, JAK3 en tyrosinekinase 2 (TYK2). JAK1, JAK2 en TYK2 komen in veel verschillende cellen tot expressie terwijl de expressie van JAK3 is beperkt tot hematopoëtische, myeloïde en lymfoïde cellen. Deze vier enzymen zijn elk gekoppeld aan bepaalde cytokine-receptoren. Cytokinen met een hormoonachtige functie (zoals o.m. GM-CSF, IL-3 en IL-5) binden zich aan receptoren die signalen doorgeven via JAK2; de zogenoemde γc-familie van receptoren sluist signalen van IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 en IL-21 door naar de celkern en maakt daarbij gebruik van JAK1 en JAK3. Bij de werking van interferonen, IL-28, IL-29 en IL-10 is o.a. TYK2 betrokken. Het voert te ver om deze onderlinge verschillen hier verder uit te diepen maar het is van belang om te weten dat JAK dus uit vier verschillende enzymen bestaat met elk hun eigen biochemisch spectrum. De JAK enzymen zijn onderdeel van de ‘Signal Transducer and Activation of Transcription’ (STAT) pad dat is betrokken bij ontstekings- en immuunreacties. Afwijkingen hiervan kunnen abnormale proliferatie van cellen veroorzaken en leiden tot o.a. polycythaemia vera, leukemie en lymfomen.

Baricitinib en tofacitinib

Sinds enkele jaren zijn in Nederland twee JAK-remmers beschikbaar, namelijk baricitinib (Olumiant®) en tofacitinib (Xeljanz®). Baricitinib is een remmer van JAK1 en JAK2, tofacitinib remt vooral JAK1 en JAK3 en in mindere mate JAK2 en TYK2.

Baricitinib en tofacitinib zijn beide geregistreerd voor de behandeling van matige tot ernstige reumatoïde artritis indien er onvoldoende verbetering is bij toepassing van één of meer disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD’s) al dan niet in combinatie met methotrexaat. Beide middelen verbeteren de zogenaamde ACR-score (American College of Rheumatology) en de werkzaamheid is waarschijnlijk ongeveer vergelijkbaar met die van methotrexaat en adalimumab. Tofacitinib ook geregistreerd voor de behandeling van artritis psoriatica en colitis ulcerosa. De meest voorkomende (>10%) bijwerkingen van baricitinib zijn verhoging van LDL-cholesterol en bovensteluchtweginfecties. Daarnaast zijn verschillende infecties, trombocytose en hepatotoxiciteit gemeld. Voor tofacitinib zijn de meest voorkomende bijwerkingen (1-10%) ook verschillende luchtweginfecties, maar ook o.a. urineweginfecties, anemie, hypertensie, hoesten, braken, diarree, huiduitslag, artralgie en verhoging van creatinekinase, en vooral bij de hogere doseringen (2dd 10 mg) is er een kans op het ontstaan van diepe veneuze trombose en trombo-embolie. Daarnaast kan bij gebruik van beide middelen nog een reeks andere bijwerkingen optreden, waaronder herpes zoster en maligniteiten. De behandelrichtlijn van de NVR (zie later) vermeldt dat vaccinatie tegen herpes zoster de incidentie van deze virale infectie kan verlagen; deze vaccinatie wordt echter (nog) niet voor alle patiënten aanbevolen. Gelet op de bijwerkingen die kunnen ontstaan wordt regelmatige controle van het bloedbeeld en het lipidenprofiel aanbevolen. In hoeverre de verschillen in (bij)werkingen zijn toe te schrijven aan de verschillen in selectiviteit voor bepaalde JAK’s is niet duidelijk.

Voor toepassing van deze middelen bij reumatoïde artritis, artritis psoriatica of colitis ulcerosa is in het Farmacotherapeutisch Kompas nog geen advies vastgesteld.

Behandelrichtlijn

De Nederlandse Vereniging voor Reumatologie (NVR) heeft in september 2018 een behandelrichtlijn gepubliceerd met een standpunt over de toepassing van JAK-remmers bij patiënten met reumatoïde artritis. Gelet op de snelle ontwikkelingen op dit gebied is het zeker niet uitgesloten dat deze behandelrichtlijn in de loop van de tijd wordt aangepast. De werkzaamheid van beide middelen is aangetoond in een reeks klinische onderzoeken bij patiënten met reumatoïde artritis in combinatie met methotrexaat bij onvoldoende verbetering op methotrexaat, bij patiënten met reumatoïde artritis met onvoldoende verbetering op biologicals en bij patiënten met reumatoïde artritis die nog niet met methotrexaat waren behandeld. Er is bij toepassing van deze middelen een afname van de radiologische progressie. De European League Against Rheumatism (EULAR) spreekt van ‘targeted synthetic DMARDs’ (tsDMARD’s) en plaatst deze naast ‘biological DMARDs’ (bDMARD’s). De EULAR geeft voor de JAK-remmers de volgende aanbeveling: “If the treatment target is not achieved with the first csDMARD (conventional synthetic o.a. methotrexaat, sulfasalazine enz.) strategy, when poor prognostic factors are present, addition of a bDMARD or a tsDMARD should be considered; current practice would be to start a bDMARD”. De NVR plaatst hierbij de kanttekening dat er inmiddels veel meer ervaring is met de biologicals dan met de tsDMARD’s, dat wil zeggen de JAK-remmers. Maar er is dus op grond van dit advies de mogelijkheid om een JAK-remmer toe te passen voordat een anti-TNF-middels is toegepast. Terecht wordt hierbij vermeld dat het hier gaat om een ‘expert opinion’ en dat er geen of heel weinig klinisch vergelijkend onderzoek aan dit advies ten grondslag ligt. De NVR stelt zich thans op het volgende standpunt: “JAK-remmers kunnen toegepast worden bij behandeling van matig tot ernstig actieve RA bij volwassen patiënten met een onvolledige respons op of intolerantie voor DMARDs rekening houdend met bovengenoemde kanttekeningen.”

Huisarts en apotheker

Baricitinib en tofacitinib zijn beide door de Nederlandse Zorgautoriteit aangewezen als zogenaamde ‘add-on’ middelen die niet als DBC-product maar afzonderlijk door het ziekenhuis worden gedeclareerd. In de meeste gevallen zal de behandeling met een JAK-remmer worden ingesteld door een reumatoloog. Maar de huisarts moet zich ervan bewust zijn dat bepaalde klachten (infecties, o.a. ‘oude tbc’, bijwerkingen) kunnen optreden en dat vaccinaties met levende vaccins beter niet kunnen worden gegeven tijdens gebruik van deze middelen. Dit geldt natuurlijk ook voor de apotheker naast de vanzelfsprekende adviezen over een goed gebruik en bewaking op geneesmiddeleninteracties.

Literatuur
– Smolen JS, Landewé R, Bijlsma J et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2016 update. Ann Rheum Dis 2017;76:960–977.
– Nederlandse Vereniging voor Reumatologie. Standpunt van de Nederlandse Vereniging voor Reumatologie inzake JAK-remmers. Februari 2018.

Auteur | arts-niet-praktiserend en klinisch farmacoloog J.M.A. Sitsen studeerde farmacie en geneeskunde. Hij was o.a. werkzaam bij NV Organon, hoogleraar klinische farmacologie aan de Universiteit Utrecht en hoofdredacteur van het Farmacotherapeutisch Kompas. Hij publiceerde artikelen, rapporten en boeken op het gebied van klinische farmacologie en farmacotherapie en is hoofdredacteur van het Geneeskundig Jaarboek en geeft nascholingen.