Meteen naar de inhoud

Ontwikkelingsproblematiek bij jongen kan wijzen op Klinefelter-syndroom

De diagnose Klinefelter-syndroom bij jongens en mannen wordt in driekwart van de gevallen gemist. Tijdige herkenning van deze genetische aandoening, die met veel comorbiditeit gepaard kan gaan, is belangrijk voor een goede behandeling. Huisartsen kunnen hierbij een rol spelen.

Elke huisarts heeft in zijn bestand wel een paar (nog) niet gediagnosticeerde jongens of mannen met het Klinefelter-syndroom (KS). Het is echter lastig om deze patiënten te herkennen, omdat de meeste symptomen aspecifiek zijn. “Meestal wordt het syndroom pas opgemerkt als jongemannen zich met fertiliteitsproblemen melden”, zegt dr. Sabine Hannema, kinderarts-endocrinoloog in het Amsterdam UMC. “De meeste mannen met KS blijven onder de radar; bij slechts ongeveer een kwart wordt de diagnose ergens gedurende hun leven gesteld. Omdat het syndroom met veel comorbiditeit gepaard gaat met (onbehandeld) een kortere levensverwachting, is het van belang dat de diagnose zo vroeg mogelijk wordt gesteld.”

Chromosomale afwijking
Aan KS, dat in 1942 voor het eerst is beschreven, ligt een chromosomale afwijking ten grondslag: mannen hebben een extra X-chromosoom (47,XXY). De afwijking komt bij ongeveer 1 op de 600 mannen voor. “KS ontstaat door een toevallige fout bij de celdeling en is daarom niet erfelijk. Het is nog niet duidelijk hoe dit extra X-chromosoom precies bijdraagt aan het ontstaan van KS. Daar wordt veel onderzoek naar gedaan. In theorie zou een extra X-chromosoom geen probleem moeten geven als een van de twee X-chromosomen wordt geïnactiveerd, zoals ook bij vrouwen het geval is. Er is echter een deel van het X- en Y-chromosoom dat niet geïnactiveerd wordt: de zogenaamde pseudoautosomale regio. Bij KS is er verhoogde expressie van genen in deze regio. Bij één gen – het SHOXgen – is een link met lengtegroei gelegd. Mannen met KS zijn gemiddeld langer dan de algemene bevolking.”

Te laag testosteron
Bij KS speelt een testosterontekort een belangrijke rol. “Er is sprake van hypergonadotroop hypogonadisme; de testes produceren te weinig testosteron waarop de hypofyse in actie komt door extra hormonen – FSH en LH – af te geven. De testes zijn bij mannen met KS klein; bij volwassen mannen is het volume doorgaans minder dan 5 ml. Dat is hét kenmerk waaraan je KS bij lichamelijk onderzoek kunt herkennen. Dit wordt echter niet zomaar opgemerkt. Bij lichamelijk onderzoek wordt hier vaak niet naar gekeken en het is niet zo dat mannen daar zelf spontaan mee komen. Klachten waar zij zich wel mee kunnen presenteren, zijn bijvoorbeeld gynaecomastie en een verminderd libido.”

“Mannen met KS presenteren zich bijvoorbeeld met gynaecomastie en een verminderd libido”

Diagnostiek in Nederland
“KS wordt meestal pas gediagnosticeerd als mannen na problemen met de fertiliteit de ‘onderzoeksmolen’ ingaan”, geeft Hannema aan. “Als de diagnose vroeg in het leven wordt gesteld, dan is dat meestal per toeval bij prenataal genetisch onderzoek, bij een vlokkentest of bij een vruchtwaterpunctie. In sommige landen buiten Nederland is het de gewoonte om bij de niet-invasieve prenatale test (NIPT) ook de X en Y-chromosomen te beoordelen. Dan komt KS ook aan het licht. Maar in Nederland wordt dat niet gedaan: hier wordt bij de NIPT alleen gekeken naar andere syndromen, zoals het downsyndroom, waarbij het aantal X- en Y-chromosomen niet van belang is. Bij kinderen wordt KS soms ontdekt in onderzoek vanwege bijzonderheden in de (vroege) ontwikkeling, zoals een vertraagde motorische ontwikkeling. De meeste van deze kinderen hebben een vertraagde taal- en spraakontwikkeling. Ook sociale problemen en leerproblemen op school worden vaak gezien. Het syndroom is niet te herkennen aan specifieke uiterlijke kenmerken.”

Veel comorbiditeit
De grote mate van comorbiditeit bij KS kan zich uiten in een veranderde lichaamssamenstelling met meer vet- en minder spiermassa, een verhoogd risico op metabool syndroom, diabetes mellitus type 2, cardiovasculaire aandoeningen, osteoporose, fracturen en een hogere mortaliteit. Ook is er een verhoogd risico op infecties, sommige kankers, anemie, psychiatrische aandoeningen, neurologische aandoeningen, longaandoeningen, gastro-intestinale ziekten, huidziekten, urogenitale ziekten en aangeboren afwijkingen.1

Normaal gesproken heeft een jongen of man één X-chromosoom en één Y-chromosoom (46,XY). Bij een jongen of man met een extra X-chromosoom (47,XXY) wordt gesproken van het Klinefelter syndroom. Beeld: Adobe Stock

“De vraag is in hoeverre deze aandoeningen direct gelinkt zijn aan dit syndroom of indirect, bijvoorbeeld via leefstijl of sociaaleconomische status. De sociaaleconomische positie van deze mannen is namelijk zwakker. Hoewel de meeste mannen een normale intelligentie hebben, is het IQ gemiddeld ongeveer 10 punten lager dan in de algemene bevolking en zijn mannen met KS gemiddeld lager opgeleid”, zegt Hannema. “De mogelijke kenmerken van KS en bijkomende problemen vertonen een heel grote spreiding en variatie. Dit patroon verschilt per patiënt sterk. De lengtegroei bijvoorbeeld is heel variabel. Ten opzichte van de algemene populatie zijn mannen met KS een standaarddeviatie langer. Maar de meeste mannen vallen qua lengte binnen de normale variatie. Dus alleen aan hun lengte kun je mannen met KS niet herkennen.”

Zoals eerder gesteld is een verminderde fertiliteit een belangrijk gevolg van KS.“De overgrote meerderheid van de mannen heeft onvoldoende zaadcellen in zijn sperma om een zwangerschap tot stand te brengen. Toch is het bij ongeveer 40 tot 50 procent van de mannen mogelijk om met testiculaire sperma-extractie zaadcellen te verkrijgen die voor ICSI kunnen worden gebruikt. Uiteindelijk kan tot ongeveer een kwart van de mannen die deze ingreep ondergaan via deze weg een kind krijgen.”

Testosteronsuppletie
De voornaamste medicamenteuze behandeling van KS is testosteronsuppletie. “Gediagnosticeerde kinderen volgen we gedurende de puberteit, die bij hen vertraagd kan verlopen. We kijken of het testosteron oploopt naar een normaal volwassen niveau en behandelen zo nodig met testosteron. Maar bij de meeste patiënten wordt de diagnose pas tijdens de volwassenheid vastgesteld. Met testosteronsuppletie worden niet alle problemen opgelost, maar uit onderzoek zijn aanwijzingen naar voren gekomen dat deze therapie de algehele gezondheidstoestand wel verbetert.”
Wat het effect van testosteron op specifieke comorbiditeit is, moet nog worden opgehelderd. Zo is nog niet duidelijk wat het effect van testosteron is op bijvoorbeeld het bij KS verhoogde cardiovasculaire risico en het risico op fracturen en osteoporose. Mogelijk is er een gunstig effect op het glucosemetabolisme. 2 “Comorbide aandoeningen worden behandeld zoals bij andere jongens en mannen, omdat niet duidelijk is of specifieke behandelstrategieën meer of minder succesvol zijn bij KS”, geeft Hannema aan.

Injecties of gel
Testosteron kan als injectie of gel worden toegediend. “Het voordeel van de gel is dat deze door de dagelijkse toediening een stabiele testosteronspiegel geeft. Het nadeel hiervan is dat de handen goed moeten worden gewassen en de gel niet op de huid van iemand anders terecht mag komen. De injectie heeft als voordeel dat deze om de 3 weken wordt gegeven. Dit kan de eigen huisarts verzorgen en soms leren mannen om zichzelf te injecteren. Het nadeel van injecteren is dat er meer schommelingen in de testosteronspiegel optreden. Er is ook een langwerkende injectie op de markt, die eens in de 12 weken wordt gegeven. Deze heeft een gelijkmatige afgifte. Tot nog toe was hiervoor geen volledige vergoeding, maar dankzij de inspanningen van verschillende patiëntenverenigingen en beroepsorganisaties komt die er binnenkort wel.”

Opbouwschema
Wat voor apothekers en huisartsen volgens Hannema goed is om te weten, is dat kinderarts-endocrinologen bij jongeren de injecties in een opbouwschema voorschrijven. “We willen de puberteit nabootsen, waarbij de testosteronspiegels geleidelijk oplopen. Er zijn echter geen kinderdoseringen op de markt, dus we moeten het doen met het toedienen van een klein deel van de volwassendoseringen – lager dan het standaardvolume van een ampul. Toch leveren apotheken geregeld het standaardvolume af, ondanks expliciete vermelding op het recept en in de brief aan de huisarts.”

Screening
De vraag is of screening bij baby’s en vroege behandeling zinvol is om de gevolgen van KS beter te beheersen. Hannema: “Uit een recent onderzoek is wel gebleken dat een neurocognitieve training bij jonge kinderen met KS – van 4 tot 8 jaar oud – een positief effect heeft op hun sociale vaardigheden. 3 Hielprikscreening is technisch mogelijk, maar wordt alleen ingevoerd als daarmee ernstige schade aan de lichamelijke- of geestelijke ontwikkeling van kinderen voorkomen kan worden. Dat is nu nog onvoldoende bewezen en studies daarnaar lopen nog. Onderzoek wijst uit dat de vroege ontwikkeling bij kinderen met KS – vanaf 1 jaar – al kwetsbaarheden vertoont en dat monitoring van de ontwikkeling daarom zinvol is. Door alert te zijn op mogelijke symptomen kunnen huisartsen bijdragen aan de opsporing van jongens en mannen met KS en hen bij een vermoeden tijdig doorverwijzen voor verder onderzoek.”

Referenties
1. Gravholt CH, Chang S, Wallentin M, et al. Klinefelter syndrome: integrating genetics, neuropsychology, and endocrinology. Endocr Rev. 2018 Aug 1;39(4):389-423.
2. Chang S, Skakkebaek A, Davis SM, Gravholt CH. Morbidity in Klinefelter syndrome and the effect of testosterone treatment. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2020 Jun;184(2):344-355.
3. Bouw N, Swaab H, van Rijn S. Early preventive intervention for young children with sex chromosome trisomies (XXX, XXY, XYY): supporting social cognitive development using a neurocognitive training program targeting facial emotion understanding. Front Psychiatry. 2022 Feb 25;13:807793.

Fotografie: Anita Edridge

Dr. Sabine Hannema is sinds 2020 als kinderarts-endocrinoloog werkzaam bij het Amsterdam UMC. Ze is daar verbonden aan het expertisecentrum voor atypische geslachts- en genderontwikkeling. Eerder werkte ze bij het Leids Universitair Medisch Centrum en het Erasmus MC in Rotterdam. Haar promotieonderzoek verrichtte ze aan de Universiteit van Cambridge in het Verenigd Koninkrijk. Haar aandachtsgebieden zijn variaties van de geslachtsontwikkeling, waaronder Klinefelter-syndroom, en transgenderzorg.



Meer weten over het Klinefeltersyndroom?
Op de NHG-website staat een brochure voor huisartsen met informatie over KS. Daarnaast biedt het in Leiden gevestigde expertisecentrum TRIXY – dat zich richt op de cognitieve-, emotionele- en sociale ontwikkeling bij mensen met een extra X of Y – online brochures over trisomieën voor de door de aandoening getroffen jongens en mannen, voor hun ouders/verzorgers en voor leerkrachten. Op de internetpagina van TRIXY staat ook een leidraad die de zorg voor jongens en mannen met Klinefelter beschrijft. Verder bieden de Cyberpoli, gericht op jongeren, en de patiëntenvereniging meer specifieke informatie over KS.

tekst: Marc de Leeuw, apotheker en medisch auteur farmacie | beeld: Adobe Stock

Lees meer artikelen? Schrijf u in voor de tweewekelijkse FarmaMagazine nieuwsbrief!

Subsidie ZonMw voor verbeteren van hooikoortsverwachting

Hooikoorts beperkt het dagelijks functioneren van vele Nederlanders. ZonMw subsidieert een onderzoeksproject dat onder meer de ontwikkeling van een betrouwbare pollenverwachting als doel heeft. Daarmee kan hun gerelateerde ziektelast worden verlaagd.

Vacatures

Sluit u aan bij meer dan 6.500 huisartsen en apothekers die tweewekelijks onze nieuwsbrief ontvangen over ontwikkelingen in de eerste lijn.

Sluit u aan bij meer dan 6.500 huisartsen en apothekers die tweewekelijks onze nieuwsbrief ontvangen over ontwikkelingen in de eerste lijn.

We gaan vertrouwelijk om met je gegevens

Mis nooit meer het belangrijkste eerstelijns nieuws!

Elke twee weken in 10 minuten op de hoogte van het laatste nieuws en trends in de eerstelijns zorg.

We gaan vertrouwelijk om met je gegevens